乳腺癌新辅助化疗疗效与预后关系研究进展

曾愈程 康颖 刘芳 胡鹏举 刘红光

1南华大学附属第一医院乳腺甲状腺外科（湖南衡阳421001）；2南华大学医学院外科学教研室（湖南衡阳 421001）

新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy，NAC）又称术前化疗（preoperative chemotherapy），是相对辅助化疗而言，在手术前的全身性的细胞毒性药物治疗。乳腺癌新辅助化疗在乳腺癌综合治疗中作用显著。大多数乳腺癌患者能从新辅助化疗中获益，总体有效率为60%～90%，但有10%～35%的患者并不能从新辅助化疗中获益［1］，甚至在化疗期间疾病进展。因此，早期筛选出对新辅助化疗敏感人群以及对疗效的准确评估非常重要。怎样在新辅助化疗期间准确评价化疗疗效及短期预测疗效成为关键性问题。有效的新辅助化疗疗效是否能预测患者长期生存也极具争议，本文将对乳腺癌新辅助化疗疗效评价方法、以及评价乳腺癌预后因素进行综述。

1 评估新辅助化疗疗效的方法

1.1 B超乳腺癌新辅助化疗后早期评估其疗效，对进一步制定治疗措施、提高术后生存率、改善预后有积极作用。常规超声可发现乳腺癌化疗前、后肿块的变化，对评估新辅助化疗疗效提供重要参考信息。超声造影技术可充分显示肿瘤血管的优点，并通过造影剂微气泡的气-液界面可增强血流多普勒信号，反映造影剂在肿瘤病灶的动态分布及灌注，从而直接反映肿瘤大小、形态及肿瘤内部的坏死液化区［2］。与二维超声比较，超声造影在乳腺癌新辅助化疗疗效评价中是一定优势，超声造影可直接反映微循环下肿瘤的大小、形态，对肿瘤内部的液化坏死区较敏感，通过判断是否存在充盈缺损以及充盈缺损的面积，可评估化疗效果或指导临床制定治疗方案。

1.2 MRI新辅助化疗疗效的评估也可以采用动态对比增强MRI技术（DCE-MRI）、磁共振扩散加权成像技术（diffusion weighted imaging，DWI）、磁共振灌注成像技术（perfusion weighted imaging，PWI）和磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy imaging，MRSI）等功能成 像技术。动态增强MRI检查可提供肿瘤的血流动力学变化信息，能较好地观察乳腺肿瘤的治疗反应［3］。实体恶性肿瘤新辅助化疗有效，则在组织病理学上的表现为癌细胞发生崩解坏死、病理血管闭塞消退，病变血供减少，定量评价肿瘤的血流灌注情况［4］。定量动态增强磁共振可用来评估乳腺癌新辅助化疗疗效，并且可做到定量，使评估结果更为客观真实。TUDORICA等［5］提出应用DCE-MRI预测新辅助化疗后病理反应。一个系统性回顾的Meta分析［6］关于预测评估新辅助化疗后达到pCR方面的文章进行分析，表明MRI具有特异性。FATAYERH等［7］对166例接受新辅助治疗的患者利用MRI进行监测治疗情况的临床研究表明，MRI预测新辅助化疗后是否达到pCR的准确率达到93.1%，是具有极高敏感度的，尤其对于三阴性乳腺癌以及HR（+）/HER-2（+）和高组织学分级的乳腺癌患者其具有极高的预测准确度。

1.3 钼靶乳腺钼靶技术从19世纪60年代便得到了迅速的发展，且广泛应用于临床，成为了人们最为熟悉的乳腺影像学技术。钼靶X线技术不仅检查费用低廉，能被广大患者接受，同时，其操作也十分简便。钼靶技术的敏感性相对较高，基本上不受主观因素影响，有研究表明，钼靶在乳腺癌微小钙化的检查上敏感性达到 96%［8］。KEUNE等［9］通过对比钼靶X线评估的乳腺癌新辅助化疗后残留病灶与组织病理学进行对比，发现两者符合率低，仅为31.7%；从而认为X线不能很好地分辨化疗后的肿瘤残留部分。尽管乳腺X线钼靶可清晰显示乳腺癌病灶范围，但具有一定的放射性，不适宜频繁检查，适用于乳腺癌的筛查，并且钼靶对多中心性乳腺癌的判断不够准确；而且中国女性乳房体积普遍偏小，若肿块还靠近胸壁，则肿块无法进入透视范围，容易有遗漏。因此，应用于评估乳腺癌新辅助化疗疗效的价值并不理想。

2 预测新辅助化疗疗效的指标

2.1 Ki-67Ki-67是一种与细胞有丝分裂有关的增殖细胞核抗原，可全面反映细胞群体增殖活性的因子［10］。研究表明Ki-67阳性表达能反映出乳腺癌增殖活跃程度，对评价乳腺癌的发展、转移、预后有重要参考价值。Ki-67作为一个新辅助化疗疗效预测指标仍具争议［11］，Ki-67高表达与Ki-67低表达相比并没有获得更多的pCR［12］，但OHNO等［13］发现 Ki-67高表达组（＞10%）较 Ki-67低表达组（≤10%）的pCR率显著增高。Ki-67高表达的患者对化疗更敏感［14］，但其高表达为预后不良的因素之一［15-16］。Ki-67具体的高低表达的分割点的共识尚未确定［17］。

2.2 肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）近年来，免疫治疗已经成功应用于临床，对肿瘤宿主免疫反应的评估正成为免疫治疗的重要部分。TILs是乳腺癌的一个重要的免疫生物标志物，其临床意义不断增加，研究结果显示，在三阴性及HER-2过表达型乳腺癌中，TILs的富集提示良好pCR率及预后，NeoALTTO表明TILs（比例）＞5%的患者，不论其化疗方案如何，其pCR率都高于低比例者。然而，在Lumina型乳腺癌并未表现出同样的结果［18］。TILs正成为侵袭性乳腺癌（IBC）组织病理评估的一个重要组成部分，但2017年的圣加伦共识并没有将TILs作为三阴性或HER-2过表达型早期乳腺癌的预后评价指标［19］。

2.3 分子分型2013年举行的St.Gallen国际乳腺癌研讨共识根据免疫组化将乳腺癌分为不同分子类型。ER、PR、HER-2、Ki-67的乳腺癌分子分型对乳腺癌的综合治疗有重要的指导作用。不同分子亚型乳腺癌的预后有显著差异。而且还助于预测肿瘤对化疗的反应［20］。EORTC10994/BIG 1-00［21］显示，乳腺癌亚型不同，其 pCR 显著不同，说明不同分子亚型对新辅助化疗的疗效反应不同，ER阳性患者行新辅助化疗很难获得pCR，而HER-2过表达和三阴性乳腺癌患者通过新辅助化疗可获得更佳的pCR，并有希望最终转为生存获益［22］。

2.4 基因谱将特定的基因谱作为预测新辅助化疗疗效指标的研究已经逐渐增多，今年来发现了很多有意义的可预测乳腺癌新辅助化疗疗效的数据：23基因表达谱［23］、70基因表达谱［24］以及18基因表达谱［25］等。然而能预测新辅助化疗疗效指标的基因谱至今没有金标准。基因检测费用高，国内基因检测机构缺乏统一的标准，成为基因检测难以在临床上广泛推广的重要原因。但将特定的基因谱作为预测新辅助化疗疗效的表现出了良好的前景。

3 评价乳腺癌预后的方法

新的乳腺癌新辅助化疗疗效评估方法手段及预后指标不断实践于临床，医学工作者对乳腺癌的发展、转移、预后有了更充分的判断，并指导科学的临床个体化治疗。肿瘤分期、病理类型及分级是作为乳腺癌传统有效可行的预后评估手段，乳腺癌的分子分型及病理完全缓解有助于提高对预后的估计，然而仍需要进一步的研究来证实它们具有独立的预后价值。病理完全缓解（pathological complete response，pCR）pCR的定义尚未定论，但目前被较为广泛接受的定义是化疗后乳腺原发灶及转移的区域淋巴结均未再发现恶性肿瘤证据。新辅助化疗中pCR已成为最重要的化疗反应的量化指标，是改善患者总生存治疗方案的一个早期信号，并有望替代DFS和OS［26-28］。研究发现pCR与远期生存获益显著相关，但研究结果并不支持pCR作为无事件生存期（event-freesurvival，EFS）和OS改善的替代性终点［29］，提示EFS和OS的获益证据仍需验证。

4 提高新辅助化疗疗效策略

新辅助未达到pCR患者辅助加用卡培他滨强化治疗将改善患者预后。GEPARTRIO根据新辅助化疗的反应进行化疗方案的调整，有助于改善患者的DFS和OS，这对于指导新辅助化疗的临床应用具有重要的意义［30］。EBCTCG荟萃分析显示出，无论任何分子分型的患者，在剂量密集型化疗中疗效及预后都存在相当大的获益，但在临床中不能肯定所有的患者都适合这一治疗方式。标准的曲妥珠单抗治疗中加入拉帕替尼的双靶向治疗方案在NeoALTTO试验中pCR率获得了显著的改善，术前双靶治疗方案使更多的患者肿瘤缩小［31］。

5 疗效与预后的争议

LUANGDILOK等［32］研究发现达到pCR的患者5年DFS、OS明显高于未达到pCR 的患者。KONG 等［33］证实pCR是RFS、DFS及OS的预后指标，获得pCR的新辅助化疗患者往往有较好的临床结果。pCR作为预测长期临床受益的替代终点，如疾病的存活率和整体存活率（OS）得到认可［34-35］，CTNeoBC［29］分析证实乳腺癌患者接受新辅助化疗后达到pCR较未达pCR者可获得更长的生存获益，虽然pCR与远期生存获益显著相关，但研究结果并不支持pCR作为无事件生存期（event-freesurvival，EFS）和OS改善的替代性终点，提示EFS和OS的获益证据仍需验证。即使患者达pCR也仍有一定的复发转移风险。而且在新辅助化疗后，pCR率的增加在临床上对局部治疗的决策也有显著的影响［36］。目前研究对新辅助化疗疗效及预后，以及达pCR后复发的影响因素仍存在颇多争议，有待更多大型随机临床试验验证。

6 展望

在临床工作中，基于获得pCR与显著的长期获益的相关性，预测新辅助化疗的疗效显得尤为重要［37］，基于疗效指导新辅助治疗已然成为当下热点，若没有达到pCR的趋势，或可及时更改有效化疗方案，使之疗效接近甚至达到pCR。充分发挥新辅助化疗的现有及潜在优势：早期判断出是否可达pCR趋势患者，并尽可能使分子分型差、高危因素多的不可达pCR乳腺癌患者也能提高新辅助化疗疗效，甚至最后也能达到pCR。

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