雌、孕、雄激素与阿尔茨海默病发生关系的研究进展

张玉菡，舒宽勇

(江西省妇幼保健院，南昌330000)

阿尔茨海默病(AD)是一种中老年人常见的、起病隐匿的神经退行性病变，主要临床表现为认知功能减退、精神行为障碍等。目前关于AD的发病原因有多种学说，但确切发病原因及机制尚未明确。大量研究认为，性激素中雌、孕、雄激素与AD的发生相关。本研究结合近年国内外相关报道就雌、孕、雄激素与AD发生的关系作一综述。

1 雌激素与AD

雌激素是卵巢分泌的一种具有广泛活性的类固醇激素，具有多种形式，如雌酮、雌二醇(E2)及雌三醇(E3)。雌激素的作用主要通过雌激素受体(ER)介导。ER包括两种亚型，分别为ERα、ERβ。ERα主要存在于下丘脑和杏仁核，ERβ主要分布于海马、大脑皮层、嗅叶，上述脑区均与认知功能等相关，提示雌激素与记忆、情绪、认知功能联系密切。ERβ在无雌激素结合情况下可不依赖配体激活胞内通路发挥生物学作用[1]。研究发现，雌激素不仅维持女性的生殖周期及生理特征，还调节神经细胞等生长、发育、分化、成熟，并通过抑制tau蛋白异常磷酸化、与ER受体结合、抑制β淀粉样蛋白(Aβ)聚集等参与AD的发生[2]。

1.1 抑制tau蛋白异常磷酸化 AD的病理特征之一为神经原纤维缠绕(NFT)。NFT的主要成分为双股螺旋纤维(PHF)，而PHF的主要成分是tau蛋白的各种异构体[3]。研究发现，NFT由异常持续磷酸化的tau蛋白组成[4]。tau蛋白是维持神经元骨架稳定的重要因子，且其具有不可溶性，tau蛋白过度磷酸化可影响神经元形态，是AD发生的原因之一。有研究报道，tau蛋白异常磷酸化的关键在于蛋白激酶及蛋白磷酸酶之间的平衡被破坏，其中糖原合酶激酶3β(GSK-3β)、蛋白磷酸酶2A发挥重要作用，二者可协同刺激tau蛋白磷酸化[5,6]。E2能够降低GSK-3活性，促进GSK-3β磷酸化，进而抑制tau蛋白磷酸化[7]。Liu等[8]报道，雌激素可减少人胚胎肾细胞蛋白激酶A活性并降低tau蛋白磷酸化水平。另有研究认为，雌激素可通过调节ApoE基因表达，抑制tau蛋白异常磷酸化[9]。

1.2 与ER受体结合 雌激素主要通过与ER结合发挥作用[10,11]。其中ERα与热休克蛋白结合后以单体形式存在，分布在细胞核与细胞质之间；ERβ主要在内质网、线粒体、细胞膜外等处表达。ERα亦为PHF的组成部分之一，并且螯合在AD患者脑组织中。tau蛋白过表达可抑制ERα转录活性，ERα与tau蛋白在体内尤其在AD患者脑组织中互相影响[12]。Wang等[13]认为，ERβ可通过DNA甲基化影响长时程增强作用，进而调节学习和记忆功能。谢云亮等[14]研究发现，过表达ERβ可以减轻脑内的炎症反应和Aβ沉积。Raval等[15]报道，ERβ基因沉默可加重缺血引起的神经元死亡。另有研究认为，雌激素抗缺血再灌注的神经保护作用机制主要为通过ERβ激活星形胶质细胞[16]。最近研究发现，G蛋白偶联受体在海马体和额叶神经元中表达水平较高，作为一种假定的膜相关ER，能够激活背侧海马的细胞信号转导通路，如ERK/MAPK、Akt和JNK信号通路，进而影响记忆的形成，并且通过非雌激素依赖的方式调节海马记忆[17]。

1.3 抑制Aβ聚集 Aβ由淀粉样肽前体蛋白剪切而成的不可溶性蛋白，这种不可溶性蛋白聚集形成成熟的神经炎性斑，导致纤维蛋白样沉积。Hossain等[18]认为，AD患者β分泌酶活性增强，故调控β分泌酶活性可能是未来治疗AD的方向。β淀粉样前体蛋白裂解酶(BACE)是β分泌酶的一种。研究发现，原代神经细胞加入雌激素处理后，BACE基因表达下降；神经胶质混合细胞加入雌激素处理后，BACE蛋白表达显著降低。胰岛素降解酶(IDE)是一种多功能金属蛋白水解酶，能够降解胰岛素等多种生物活性多肽。Zhao等[19]认为，IDE与AD的发生、发展有关。研究发现，17-β雌二醇能够减少Aβ聚集，促进IDE基因表达，改善认知功能；调控磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路可能是其作用机制[20]。17-β雌二醇可以迅速并且直接激活基底前脑胆碱能神经元内的信号转导系统，通过激活丝裂原蛋白激酶MAPK信号通路，降低大脑皮层Aβ1～42毒性[21]。

2 孕激素与AD

孕激素是一种重要的甾体激素，主要由排卵后形成的黄体分泌。孕激素主要通过与孕激素受体(PR)结合，发挥生物学作用。PR分为孕激素核受体(nPR)、孕激素膜受体(mPR)。孕激素与nPR结合可促进细胞增殖，还可通过MAPK/ERK和PI3K/Akt信号转导途径抑制细胞凋亡[22]。孕激素与mPR结合后，可降低细胞内Ca2+水平，并激活PKG抑制CAMP活性[23]。孕激素及其代谢产物与神经细胞存活、神经保护等有一定关联。孕激素缺乏可能通过多种复杂途径影响认知功能。孕激素通过促进神经细胞增殖、保护神经元、抑制炎症反应等抑制AD的发生。

2.1 神经保护 孕激素具有直接、强大的神经保护作用，亦具有调节认知、情绪、炎症、线粒体功能、神经再生、脑损伤恢复等多种功能[24,25]。补充孕激素可以促进海马锥体细胞存活，并改善海马CA1区Aβ聚集引起的认知损害[26]。四氢孕酮(APα)是一种孕激素的代谢产物。研究发现，APα可促进AD萎缩脑内神经细胞增殖，且具有剂量依赖性[27]。此外，APα可促进有丝分裂基因表达，同时抑制阻碍细胞增殖基因表达。研究表明，APα通过γ氨基丁酸A型受体的L型钙通道刺激颗粒细胞增殖[28]。APα亦能够通过抑制促细胞凋亡的效应分子(细胞色素C和Bax)来拮抗N-甲基-D-天冬氨酸对神经细胞的兴奋性毒性效应，最终达到保护神经元的目的[29]。

2.2 抑制炎症反应 Aβ所引起的神经炎症反应是AD 重要的病理学特征之一。Choi等[30]研究发现，经孕酮预处理的脑损伤大鼠模型造模6天后体内TNF-α、IL-1即可恢复正常水平；提示孕酮可以抑制TNF-α、IL-1释放，减轻炎症反应。脑损伤后孕酮水平可超过正常水平的10～15倍，提示孕酮与神经损伤后修复有一定关系[31]。神经组织中微管相关蛋白(MAPs)是缓解炎症反应、保护脑功能的重要物质。研究发现，孕酮可促进MAPs表达[32]。

3 雄激素与AD

雄激素主要由卵巢间质、肾上腺分泌，分为游离睾酮、生物可利用睾酮。雄激素通过与雄激素受体(AR)结合调控信号通路，进而参与全身多种器官的功能调节，介导细胞增殖、分化、凋亡、代谢等多个重要环节，对维持机体稳态具有重要作用[33]。研究发现，雄激素通过作用于海马神经元、氧化应激等参与AD的发生。

海马神经元上存在丰富的AR和ER的α、β两个亚基，这些受体的表达不仅限于细胞核，在细胞核外也存在，如细胞膜、线粒体和突触囊泡等[34]。Moffat等[35]报道，血清睾酮水平与海马相应脑区的血流量呈正相关关系。Rosario等[36]研究表明，AD患者无论病理提示是轻微病变还是进展期病变，其脑内雄激素水平均明显降低，轻微病理改变的男性AD患者脑内雄激素水平与可溶性Aβ水平呈负相关关系。提示与年龄相关的雄激素水平减少与 AD 的发病有关。突触能够在神经元之间传递信息，是大脑储存信息的基础。通过研究发现，7月龄健康雄性去势小鼠由于雄激素缺乏导致海马结构内突触蛋白表达减少；补充雄激素能够快速增加小鼠海马内突触蛋白表达[37]。

自由基诱导的细胞损伤是AD的发病机制之一[38]。自由基攻击生命大分子造成组织细胞损伤，是引起机体衰老的根本原因。睾酮可增强小脑颗粒细胞的抗氧化防御功能，减少氧化应激发生，抑制自由基产生。这种对抗氧化应激的保护作用可被AR拮抗剂所抑制，提示睾酮通过AR发挥抗氧化应激作用[39]。Cunningham等[40]研究发现，在高氧化应激条件下睾酮与认知障碍有关，超生理剂量的睾酮可减少氧化应激反应，并减少一氧化氮合成酶的表达[41]。

综上所述，雌、孕、雄激素与AD的发生密切相关，但各因素介导AD发生的具体机制尚未明确，且各因素之间的相互作用复杂；未来将通过更多的研究来探索AD发生的机制，为AD的防治提供理论基础。

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