规模化奶牛场抗生素替代产品开发新技术

李欣磊 朱瑞良* 魏 凯 胡莉萍 闫振贵 闫 川 朱书峰 司 波 苏 坡（山东农业大学动物科技学院 山东 泰安 271018 ②山东省动物疫病预防与控制中心 山东 济南 山东祥和乳业有限责任公司 山东 枣庄）

近些年奶牛饲料中广泛使用抗生素作为饲料添加剂，促进了奶牛生长，预防了某些疾病，对奶牛产业及畜牧业的发展做出了很大的贡献。然而随着奶牛业的发展和人民生活水平的提高，人们对牛奶以及牛肉的质量要求越来越高，对这些抗生素所带来的副作用有了更深刻的认识。滥用抗生素会引起动物内源性感染，产生耐药菌株，使奶牛免疫功能下降，残留在奶牛产品中的抗生素对人体造成危害。因此开发抗生素替代品成为新的趋势，当前研究较深入的抗生素替代品有中草药、酶制剂、饲料酸化剂、低聚糖、抗菌肽、益生素等。

抗生素一直是临床用药的重要组成部分，能有效防止奶牛细菌病的发生，预防病毒病的继发感染，减少因疾病发生造成的损失，提高奶牛养殖业效益。但抗生素的长期不科学使用，使病原菌产生耐药性，同时其在奶牛产品中产生的严重残留对奶牛疫病的防治和人类的健康产生不良影响。在我国抗生素的耐药率已增长到较高水平，故当前环境下，开发新型的绿色安全无公害，促进奶牛的生长，无毒副作用，无药物残留，无耐药性的抗生素替代品已成为学者的研究热点。在奶牛生产中，可以长期应用，具有不易产生毒副作用、无耐药性、无停药期等优点，而且能产生巨大的经济、社会和生态效益。

1 抗生素作为饲料添加剂的促生长机理

在世界范围内，对饲用抗生素进行了大量研究，而至今对其促生长的原因尚没有明确的结论，目前人们普遍承认的假说有以下几方面：

1.1 节约营养 抗生素能抑制或杀灭动物消化道内的有害微生物，节约被病原微生物消耗的重要营养成分，如维生素、蛋白质、氨基酸、微量元素以及未知因子等。所节约的这些营养物质供动物自身利用，从而加速动物生长。

1.2 防治疾病 抗生素对动物消化道内的某些致病菌有抑制或杀灭作用，使畜禽抗病力间接增强，有预防和治疗传染性疾病的作用。使动物生理生化过程保持平衡，降低了发病率，从而达到保证健康和促进生长的目的。

1.3 促进营养物质的吸收 某些抗生素可使动物的肠壁明显变薄，增加了膜的通透性，从而有利于肠壁对营养物质的渗透和吸收，提高饲料的利用率。

1.4 延长消化吸收时间 如用土霉素发酵残渣饲喂仔猪(2～3月龄)，可使试验猪排粪量减少且粪便中的含水量降低，食物在肠道中的滞留时间延长，动物有更充分的时间进行精细的消化，更多的营养成分被吸收利用。

1.5 增加食欲和采食量 某些抗生素可刺激脑下垂体，使其分泌促生长激素，从而促进动物的生长发育，提高增重率。

2 抗生素作为饲料添加剂的副作用

2.1 产生耐药菌株（1）动物长期饲喂抗生素，细菌为了生存，自发突变形成了抗药性。1957年在日本首次发现细菌抗药性病例，引起痢疾暴发的一些志贺氏菌株有一种以上的抗药性。到了1964年40%的流行株有四重或多重的抗药性。1972年在墨西哥有一万多人被抗氯霉素的伤寒杆菌感染，导致1400人死亡。美国也报道具有抗6种抗生素的鼠伤寒杆菌引起食物中毒事件。（2）在我国，病原菌抗药性问题越来越严重，在临床和流行病学调查中发现，各种病原菌均有不同程度的抗药性。在中部或东部抗生素应用频繁的地方，志贺氏菌几乎100%具有抗药性，对四环素类的抗药性尤为明显。大肠杆菌病、葡萄球菌病、沙门氏菌病等，过去并不严重或较少发生的细菌病，现已上升为畜禽的主要传染病，这与长期滥用抗生素密切相关。

2.2 造成畜禽机体免疫力下降 大量抗生素在其被摄入机体后，会随血液分布到淋巴结、肾、肝、脾、胸腺、肺和骨骼等各组织器官，动物机体的免疫能力就被逐渐削弱，人和动物慢性病例增多，一些可以形成终生坚强免疫的疾病频频复发。抗生素还会导致抗原质量降低，直接影响免疫过程，从而对疫苗的接种产生不良影响。

2.3 引起畜禽内源性感染和二重感染 抗生素根据作用机理不同，虽然各自有自己的抗菌谱，但都难以避免在作用于病原菌同时影响机体内有益菌群生长，尤其是长期、大量使用，会造成机体内菌群失调，微生态平衡破坏。潜伏在体内的有害菌趁机大量繁殖，而引起内源感染。另外一种情况是抗生素会消灭体内敏感菌，在体内一些微生物附着点上造成大量空位，为外界耐药病菌乘虚而入提供机会，从而造成外源感染。同样，二重感染也是由于施用大量抗生素杀灭某种细菌时，破坏微生态平衡，另外一种或多种内源或外源病菌随即再次感染机体造成的。

2.4 影响动物的生产性能 由于抗生素的长期使用，造成其在体内的残留，动物处于一种抗生素亚中毒状态，生产性能有所下降。研究表明，哺乳母猪在停用抗生素后泌乳量增加，蛋鸡在停用抗生素后也出现产蛋高峰期延长的现象。

2.5 在畜产品和环境中造成残留 抗生素在被吸收到体内后，分布到几乎全身各器官，在内脏器官尤其是肝脏内分布较多，而在肌肉和脂肪中分布较少。抗生素的代谢途径多种多样，但大多数以肝脏代谢为主，经胆汁，由粪便排出体外；也会通过泌乳和产蛋过程残留在乳和蛋中。一些性质稳定的抗生素被排泄到环境中后仍能稳定存在很长一段时间，从而造成环境中的药物残留污染。这些残存的药物，通过畜产品和环境慢慢蓄积于人体和其他动植物体内，最终以各种途径汇集于人体，导致人体产生大量耐药株，失去对某些疾病的抵抗力。

3 抗生素作为饲料添加剂的应用现状

3.1 新型副作用小的抗生素药物在不断地推出 由于抗生素作为饲料添加剂对动物生长刺激作用显著，并由此给饲养者带来了显著的利润，所以很多饲养者都坚持使用抗生素作为饲料添加剂，为了迎合这种需求，科研工作者不断地研究开发出新型的，不易引起副作用的抗生素。但由于抗生素自身作用机理所带来的不可克服的缺点，可供科学家选择的余地很小。

3.2 抗生素本身所具有的缺点，目前正在使用的抗生素被大量禁止 由于抗生素本身所具有无法克服的弊端，很多国家和消费者都反对抗生素作为生长促进剂。美国近几年来几乎冻结了对所有新型抗生素的审批。1981年世界卫生组织成立抗生素慎用联盟，越来越多的国家采取立法手段禁止滥用抗生素。阿伏霉素(Avoparcin)和其他的糖肽glycopeptides产品已于1999年起从澳大利亚市场消失。1998年底，欧盟禁止杆菌肽锌、螺旋霉素、维吉尼亚霉素和泰乐菌素在畜禽饲料中作为生长促进剂，瑞典、丹麦现已禁止在饲料中使用抗生素作为生长促进剂，大多数欧盟国家目前都使用无抗生素饲料。

4 饲用抗生素替代品应用现状

基于抗生素的种种缺点，饲用抗生素替代品不断的推陈出新，概括起来，目前市场上的饲用抗生素替代品主要有：中草药，酶制剂，饲料酸化剂，低聚糖，抗菌肽，益生素。

4.1 中草药（1）中草药是天然物质，安全可靠，副作用小，由于其抗菌作用的广泛性和协同而不会出现抗药性，克服了抗生素的缺点。有些中草药本身就含有丰富的蛋白质、维生素和矿物元素，兼有药效和营养双重功能。（2）中草药饲料添加剂的主要作用：①理气消食、助脾健胃，如陈皮、神曲、麦芽、枳实、山楂等。这类药物所具有的芳香味，既能矫正饲料的味道，又能改善饲料的适口性，进入胃肠后还能增强畜禽消化液的分泌。②活血化淤、促进代谢，如红花、当归、益母草、鸡血藤等具有直接或间接扩张血管、加强血液循环、增强胃肠功能的作用。③清热解毒、杀菌抗病，如金银花、连翘、荆介、柴胡、野菊花、麦饭石等，这些中草药都具有抗菌消炎作用，既能泻热通便，又能消疮排脓。配有这些中草药的添加剂，可防治流感、痢疾等传染病，保障动物健康。④驱虫除积，如槟榔、贯众、使君子、百部、硫黄等，可达消痞杀虫、健脾膘的作用。⑤宣肝化痰、止咳平喘，如用华山参、牛黄、雄黄、苍术、板蓝根、冰片、桔梗、蟾酥、青黛、马钱子、椴硼砂和百部等配制的“参蟾解毒定喘丸”，对治疗鸡传染性气管炎有显著效果。（3）利用中草药煎成汤或研磨成细末，生产出单方或复方制剂。在普通饲养条件下，将制剂添加于日粮中，供动物饲用或饮用，以期预防动物疾病，加速生长，提高生产性能和改善畜禽产品质量。

4.2 酶制剂（1）酶制剂是一类具有生物催化性的蛋白质。虽然国内饲料用酶只有10年，关于各种酶制剂的应用效果报道很多。目前国内可以用于饲料的酶制剂有12种：淀粉酶、纤维素酶、ß-葡聚糖酶、葡萄糖氧化酶、脂肪酶、麦芽糖酶、甘露聚糖酶、果胶酶、植酸酶、蛋白酶、支链淀粉酶、木聚糖酶。虽然酶制剂本身对微生物没有太大影响，但是可以提高饲料的消化率，减少养分残留于消化道的量、缩短残留时间，间接减少病原菌生长的机会，从而起到抗病防病的效果。（2）酶制剂不直接参与攻击病原菌，大多数作用是减少病原菌的生长基质；在优质日粮情况下，不论是提高禽畜生产率，还是抗病效果，都不明显。葡萄糖氧化酶催化的产物可以抑制病原菌，作用机理不同于其它酶类，并且比益生素稳定，相关饲喂效果值得进一步研究。

4.3 饲料酸化剂（1）用作饲料酸化剂的物质有3类。①有机酸：柠檬酸、延胡索酸、乳酸、异位酸、乙酸、丙酸、甲酸等及其盐类，此外还有苹果酸、山梨酸和琥珀酸。有机酸具有良好的风味，能改善饲料的适口性，参与体内营养物质的代谢等而被广泛应用，但成本较高。②机酸化剂：强酸(如盐酸、硫酸)和弱酸(如磷酸)，其酸性强、成本低，生产中也可添加。③复合酸化剂：是利用各种有机酸和无机酸按一定比例配合而成，具有良好的缓冲效果，迅速降低pH值，能降低料肉比，减少营养性腹泻。（2）饲用酸化剂能使病原微生物的繁殖受到抑制，益生菌增殖，具有改善消化道酶活性和营养物质消化率的作用。作为一种可降低饲料在消化道中的pH值，为动物提供最适消化道环境的新型添加剂，酸化剂在国内外已被广泛应用于饲喂家禽。在家禽日粮中添加有机酸除能促进生长，还可作为饲料保藏添加剂，丙酸和丙酸钙是很好的饲料防霉剂，被广泛用于饲料保藏，山梨酸也是一种很好的饲料防霉剂，添加延胡索酸使预混剂中维生素A、维生素C的稳定性提高。（3）迄今为止，酸化剂在饲料行业中的应用还处于起步阶段，使用量和方法还有待规范。有机酸在饲料中添加要考虑与饲料的配伍，高蛋白质和盐类矿物质会对酸化剂有缓冲作用;饲料pH降低对猪、鸡等杂食动物较适应，对有些特种养殖的肉食动物会引起采食量减少。

4.4 低聚糖 低聚糖又称寡聚糖或寡糖，是指2～10个单糖通过糖苷键连接形成的直链或支链的小聚合物的总称。根据构成它的单糖的结合位置、类型不同，低聚糖的种类有近千种，在畜禽生产中应用的主要有低聚果糖、低聚甘露糖。低聚糖的生物学功能及作用有以下3个方面：（1）促进机体肠道内有益菌增殖，抑制有害菌的生长；（2）提高动物的抗病能力；结合、吸收外源性病源菌；（3）低聚糖可调节机体免疫系统，主要是通过充当免疫刺激的辅助因子发挥作用。

4.5 抗菌肽 抗菌肽是生物体内诱导产生的一种多肽类物质，具有抗细菌 、真菌和病毒，甚至原虫和肿瘤的广谱活性。抗菌肽有着独特抗菌机理，抗菌肽作用于微生物膜(细胞膜外膜)，主要是作用于膜脂质的基质，通过物理化学机制使膜的通透性增大，破坏其屏 障而达到杀伤细胞的效果。抗菌肽不会诱导抗药菌株的产生，具有传统抗生素无法比拟的优越性。抗菌肽的高效广谱抗菌性已被药物学家 、生物学家所重视，采用分子生物学和基因工程技术方法可以大 量的表达抗菌肽，使之成为新一代肽类抗菌药的来源，已经显示出广阔的应用前景。近年来，抗菌肽已成为抗生素替代品研究与开发的热点，尤其是乳铁 蛋白肽，因其强大的生物学功能而备受关注。乳铁蛋白肽具备乳铁蛋白的所有生物学活性，如抗菌、抗病毒、抑制癌细胞生长、消炎及参与免疫反应等。

4.6 益生素 益生素又称活菌制剂或微生态制剂(主要是肠球菌、乳酸杆菌、双岐杆菌、芽孢杆菌、酵母菌等)，是一种无毒、无副作用、无残留的绿色饲料添加剂。益生素可在消化道内增殖，产生乳酸和乙酸使消化道内pH值下降，并产生溶菌酶、过氧化氢等代谢产物抑制有害细菌在肠黏膜的附着与繁殖，平衡动物消化道内的微生物群。益生素与消化道菌群之间存在生存和繁殖的竞争，限制致病菌群的生存、繁殖以及在消化道内的定居和附着，协助机体消除毒素及代谢产物。益生素可刺激机体免疫系统，提高干扰素和巨噬细胞的活性，促进抗体的产生，提高免疫力和抗病能力。另外，许多益生素具有抑制消化道内氨及其他腐败物质生成的作用。益生素可产生各种消化酶，促进动物对营养物质的消化吸收。目前国内用量较大的有乳酸杆菌、酵母和枯草芽孢杆菌。产品有单一菌种的剂型，大多数是多种微生物组成的复合剂型。益生素主要用于幼龄动物，现在研制了专门用于养禽业的益生素。用于禽类，可防止腹泻，提高产蛋率和饲料转化率，应用前景广阔。

5 分析与展望

我国是抗生素滥用最为严重的国家之一。因药物残留问题，我国奶牛产品的出口量不高，这严重制约了我国奶牛业的发展。同时，抗生素耐药性的传递性和持久性，也导致了细菌性疾病难以治疗的尴尬局面。抗生素替代品的研究应用是一项极其紧迫的任务。抗生素替代品的研究将是一个漫长的过程，在研究新型抗生素替代品的同时，也要从饲养模式的转变、动物营养、饲料卫生及饲养管理等各方面加强工作，从而给奶牛生长营造良好的环境，减少外界环境中病原微生物的数量，减少抗生素的使用，保证奶牛的健康生长，减少药物残留，保障食品安全。

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