良性胆管狭窄的病因、发病机制及诊治进展

胡晟，王滔，邹浩，周磊，康强，邱岚茜，张小文

(昆明医科大学第二附属医院，昆明650101)

良性胆管狭窄(BBS)是指由多种因素导致的胆管损伤和反复发作性胆管炎所致的胆管瘢痕性挛缩，近年来，随着腹腔镜胆管外科技术的迅猛发展和不断开展的肝移植手术,BBS发生率有逐年提高趋势[1]。如何有效的处理BBS一直是困扰外科医师的难题，据报道，通过手术方法修复损伤胆管后的再狭窄率可达60%，约有30%的患者需再次住院进行治疗，有研究表明，70%～80%的患者在胆管术后继发胆管狭窄[2]，可由此引发梗阻性黄疸，进而造成难以纠正的严重并发症，最终可能会威胁患者的生命。一旦发生BBS，不仅给患者带来长期的生理、心理痛苦，同时高额的治疗费用亦给患者家属带来沉重的负担。现就BBS的病因、发病机制、影像学表现、治疗策略作一综述。

1 BBS的病因

胆管在胆管结石、胆管炎、胆管寄生虫、外伤、医源性胆管损伤等情况下，可发生胆管瘢痕狭窄。其中原位肝移植(OLT)术后的胆管继发性坏死和胆囊切除术后发生的医源性胆管损伤约占BBS的80%[3]。自身免疫性因素和炎症导致的胆管狭窄包括原发性硬化性胆管炎(PSC)、自身免疫性胰腺炎、IgG4相关性硬化性胆管炎和结节病。细菌、病毒引起的胆管狭窄包括化脓性胆管炎和HIV相关性胆管病变。原发性和继发性血管损伤通常是与肝移植后肝动脉闭塞或血管炎性相关性缺血有关的胆管狭窄原因[4]。

1.1 医源性胆管损伤 部分医源性损伤如胆囊切除及OLT是BBS发生最常见的原因，医源性胆管损伤常见于腹腔镜或开腹胆囊手术中对胆总管(Common bile duct，CBD)的损伤。但在开腹胆囊切除术后患者BBS的发生率较低(0.2%～0.7%)；而腹腔镜胆囊切除术后并发BBS率为0.5%～0.7%[5]。手术时不慎结扎肝管或CBD亦可导致胆管狭窄。多数腹腔镜胆囊切除术产生的胆管狭窄常发生于肝总管，即左、右肝管汇合处，通常是一过性的；开腹胆囊切除术产生的狭窄常发生于CBD。术者手术经验不足、不能识别变异胆管、错误的离断或剪切、过度使用电刀烧灼及在主要胆管周围过度解剖导致缺血性损伤是BBS发生的主要因素。医源性损伤一旦产生，患者术后可能会出现梗阻性黄疸或腹膜炎，延迟性胆管损伤在术后数月或数年内可能发展为胆管狭窄。

胆管并发症通常发生于术后前3个月，然而胆管狭窄在术后数月甚至数年才会形成。在OLT术后，发展为胆管狭窄通常需5～8个月，70%～87%的患者发生于术后1年[6]。据报道，8%～30%的肝移植手术使用端端吻合方式易产生胆管狭窄，通常是由于吻合口处的组织瘢痕增生和纤维化引起[7]。经吻合的肝动脉为移植后的胆管上皮提供动脉血流，目前认为非吻合性狭窄与肝动脉血栓形成或狭窄有关。因此，胆管上皮缺血坏死通常为低灌注所致，继而发生肝内外胆管狭窄，最终导致移植失败。类似于上述机制，复杂的胆管重建手术如Roux-en-Y胆管空肠吻合术亦可能发生胆管狭窄。临床术中可识别的胆管损伤约占20%，未能识别的胆管损伤约占25%，约50%的患者在1个月内出现胆管梗阻症状[8]，并于术后数月或数年可能出现胆管狭窄的相关临床表现。

1.2 原发性硬化性胆管炎(PSC) 是一种慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病，病因是肝外胆管的慢性炎症和纤维化，其特点是交替进行的胆管狭窄和扩张，主要以局灶性或节段性狭窄为主，通常导致终末期肝病和肝硬化。该病发生率男性为女性的2倍，发病年龄多在30～40岁，60%～80%的患者同时伴有炎症性肠病，主要为溃疡性结肠炎[9]。

1.3 IgG4相关性硬化性胆管炎 IgG4相关硬化性胆管炎是IgG4相关疾病的一种，其特征为淋巴细胞浸润、闭塞性静脉炎和靶器官纤维化。目前发病机制尚未清楚，可能包括自身免疫性胰腺炎和腹膜后纤维化。通过大量IgG4阳性的浆细胞浸润和肝周纤维化，可对其进行组织病理学诊断。

1.4 慢性胰腺炎和黄疸 10%的BBS由胰腺炎引起，慢性胰腺炎患者的胆管狭窄发生率高达46%[10]。最易发生梗阻的部位为肝内胆管和CBD远端。慢性胰腺炎的晚期可导致胆管组织纤维化，最终并发胆管狭窄。慢性胰腺炎并发胆管狭窄的临床表现多变，30%～50%的患者可出现腹痛、肝功能异常和一过性黄疸[11]。被诊断为CBD结石患者因慢性瘢痕组织增生和纤维化继而发展为CBD狭窄。

1.5 感染 HIV相关性胆管病变和复发性化脓性胆管炎是导致慢性BBS发生的主要原因。HIV相关性胆管病变是一种硬化性胆管炎，常见于CD4+细胞计数少于100 /mm3的患者，患者因免疫功能丧失殆尽常发生机会性感染，如巨细胞病毒和肺孢子虫感染引起的胆管炎症。复发性化脓性胆管炎目前病因尚不明确，有学者认为慢性寄生虫感染和G-感染可能与其有关[12]。

2 BBS的发病机制

胆管损伤最基本的病理变化是各种原因导致的胆管瘢痕增生，激活成纤维细胞(FB)并转化为肌成纤维细胞(MFB)，FB分泌的细胞外基质(ECM)成分可使大量Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白沉积，促使胆管瘢痕组织形成，具有收缩性的α-肌动蛋白(α-SMA)致使胆管组织瘢痕性挛缩，进而导致组织纤维化，最终促使胆管狭窄的发生。目前认为FB和MFB在胆管纤维化中扮演重要角色，直接参与胆管损伤后的修复过程。胆管的损伤或炎症，可引起胆管局部巨噬细胞和淋巴细胞浸润、活化，持续合成并分泌众多细胞因子，包括转化生长因子-β1(TGF-β1)、血小板原性生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL)等。其中TGF-β1具有广泛生物学效应，是目前公认的在瘢痕形成中必不可少的生长因子[13]。王国辉等[14]研究发现，TGF-β1过表达可促使胆管成纤维细胞的增殖并有大量胶原蛋白合成，从而导致胆管壁纤维化、瘢痕挛缩，最终引发胆管狭窄。TGF-β1与受体结合并激活下游的Smad蛋白家族，组成TGF-β1/Smad信号传导通路，其中Smad2/3是该通路的关键转导蛋白，Smad2/3磷酸化后与Smad4结合，形成异三聚体进入核内，与染色质形成核复合物调控基因表达。同时Smad2以自分泌形式活化并诱导抑制性Smad7表达，形成Smad2-Smad7复合物，从而终止TGF-β1信号转导。NF-κB可介导TNF-α、IL-1，进一步诱导Smad7的表达，而与TGF-β1/Smad信号通路交联，并通过激活正、负反馈环路，对调控细胞的增殖、转化、合成、分泌和凋亡起重要作用[15]。

3 BBS的影像学表现

胆管狭窄的上段通常有胆管扩张。超声作为检测肝内胆管扩张的重要影像学手段，其诊断胆管扩张的敏感性高于90%，但其检测潜在病因方面的敏感性较低，检测准确率30%～70%[16]。因此超声检查虽然是评估胆管梗阻的首选筛查方法，但在临床高度怀疑胆管狭窄情况下，即使超声检查表现正常，亦应行进一步影像学检查，如计算机断层扫描或磁共振成像等。

磁共振胰胆管造影(MRCP)是目前最常用的一种水成像技术，已成为胆管梗阻性疾病的常规检查方法，其诊断的敏感性高达98%[17]。MRCP具有无需注射造影剂、无放射性、无创、图像清晰的优点，能获得完整直观的胰胆管系统的三维图像，同时亦可获得胆管系统的二维图像，因此可对狭窄的胆管系统进行全面而立体的分析评估，找出梗阻部位及原因。利用MRCP检查技术可确定是否存在胆管狭窄，观察，甚至清晰显示直径<2 mm的胆管内结石。更重要的是，MRCP在评估PSC、医源性肠损伤和吻合性狭窄时，特别是在不需直接组织取样的情况下，尤其有用。MRCP图像显示胆管良性狭窄的影像学表现与CT具有相似性：胆管平滑、节段变窄、无潜在肿块。

内镜下逆行胰胆管造影(ERCP)是目前公认的诊断胆管梗阻的金标准，其主要优点是在做检查的同时可进行病理组织活检，判断胆管狭窄的良恶性，其诊断敏感性达97%，特异性达88%[18]。内镜是胆管梗阻最重要的诊断和治疗手段，而超声内镜(EUS)和管内超声探头(IDUS)最有价值，可提高ERCP在鉴别诊断良恶性胆管狭窄中的准确性，其灵敏度高达97%，特异性最高达88%[19]。近年来，IDUS与ERCP联用已显示出诊断胆管狭窄的巨大优势，与运用单一的MDCT相比，其诊断准确率更高。ERCP与IDUS的缺点是对具有胆管或肠穿孔等风险的侵入性内镜手术存在一定的手术风险。

4 BBS的治疗策略

不需紧急胆管减压的胆管炎患者通常可行保守治疗，但患者的病情并不能得到根本改善。内镜治疗、经皮球囊扩张、开腹行胆管重建等早已成为BBS治疗的传统方案。通常首先行内镜下行胆管减压，行括约肌切开后可放置10F-12F大小的支架1～2个。但术后3～4个月，聚乙烯支架通常会堵塞胆管进而诱发胆管炎，因此，患者需定期更换支架。经皮胆管引流术和开腹胆管减压术则可替代ERCP，治疗BBS的惟一选择并不只有括约肌切开术和内镜球囊扩张术。经皮球囊扩张治疗后，短期行支架置入似乎显示更好疗效，但金属支架在BBS中的疗效需进一步考证。

4.1 内镜治疗 目前对BBS的一线治疗仍是经内镜下球囊血管成形术或支架植入术。内镜支架又包括塑料支架和覆膜自膨胀式金属支架等，这些均是目前研究的热点，该治疗的目标是长期的胆管减压并保留胆管通畅，经内镜下胆管减压亦可作为一种选择。

球囊扩张在治疗BBS时几乎不会单独应用，其常与支架一起联合治疗，单用球囊扩张治疗可使47%的患者再发狭窄。多项研究表明，临床80%的PSC患者单用血管成形术治疗无显著疗效[20]。在有胆管梗阻的情况下，临床医师几乎不会单一插入塑料支架，而是经内镜下放置数个塑料支架。在胆管内放置覆膜自膨胀式金属支架可一定程度阻止组织瘢痕增生，且该支架可随时移除。由于这种金属支架相对易移除，并长时间扩张胆管和保持胆管通畅，目前已逐渐取代了塑料支架的地位。但因频繁更换支架及堵塞等问题，目前也已不再使用单一金属支架治疗BBS，如何解决这一难题仍是以后研究的重点。

4.2 经皮穿刺治疗 对于内镜手术有禁忌证的胆管狭窄患者可经皮穿刺治疗，如在行Roux-en-YCBD空肠吻合术、胰十二指肠切除术、Billroth Ⅱ式胃切除术或Roux-en-Y胃旁路术之后，术后出现近端肠管的解剖变异，拟行内镜下的治疗困难。倘若患者伴有严重的十二指肠或十二指肠乳头狭窄，使用内镜治疗使会阻止内窥镜进入CBD或后幽门通道，此为内镜治疗的禁忌证。

4.3 PTC技术和球囊扩张治疗 清晰显示胆管解剖结构是荧光透视法优点之一，利用皮肝穿刺胆管造影术(PTC)可迅速分辨引起梗阻的原因，并定位梗阻水平。PTC可直接进入胆管，亦可扩张球囊、经皮穿刺减压、清理结石。当病患并发脓毒血症甚至合并多种并发症，亦或ERCP手术失败及存在手术禁忌证的情况下，PTC是首选治疗方法，而对于胆管狭窄的治疗，可被人们广为接受的一种首次手术治疗方案是PTC胆管减压。与之相反的是，经皮穿刺置管并不是万能的，当PSC合并多发梗阻灶时，经皮穿刺置管的方法不可取。对于胆管狭窄、复杂的患者，PTC虽说可显影，但其在胆管狭窄末端的显影却并不完整。PTC亦有其缺点，患者术后易伴发明显的不可逆性凝血病。

一次成功的胆管造影术，其扩张后的影像学表现十分显著，特别是与无胆管狭窄的患者作影像学比较时差异明显。临床常使用引流管来判断患者是否还有梗阻症状(引流管周围渗漏、黄疸、胆管炎、肝酶升高、发热等)亦或明确胆管是否持续通畅。最新研究成果表明，对于BBS的患者，87%的病患连续6～12个月不断地进行胆管扩张，胆管狭窄的1年通畅率为84%、5年为74%、10年为67%[21]。

如前所述，在BBS的治疗中，单一金属支架疗效甚微。不同于内镜治疗的是，只有在胆管不受球囊扩张时，才可使用支架。内镜视野下，覆膜自膨胀式金属支架有望治愈BBS。最新研究表示，68例进行覆膜自膨胀式金属支架治疗的胆管狭窄患者，其临床成功率达到87%，其中原发性和继发性狭窄1年通畅率为91%[22]。

4.4 药物治疗 BBS形成的最主要因素是过多增生的FB和MFB，因此通过阻断或抑制FB和MFB增生的过程可有效治疗BBS。贺伟等[23]证实5-FU可有效抑制人胆管瘢痕成纤维细胞的生长，还能促进其凋亡；通过下调该细胞中TGF-β1、α-SMA、Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白的表达来控制胆管组织纤维化。邓世康等[24]证实熊去氧胆酸可抑制BBS成纤维细胞的生长。BBS的发病原因之一是由于感染或其他因素而产生了炎性因子，且活化的T淋巴细胞分泌的IL-6在IL-6/gpl30/STAT3传导通路中起着至关重要的作用，故可以利用免疫调节治疗BBS，通过干扰素-γ可抑制炎性因子进而抑制胆管狭窄成纤维细胞增殖及胶原合成、促进胶原降解。张国志等[25]通过实验证实IFN-γ可抑制α-SMA的表达，进而达到治疗BBS的目的。对于PSC的药物治疗，通常使用熊去氧胆酸、免疫抑制剂及类固醇，用球囊扩张术治疗主要狭窄部位。但多数患者最终需肝移植，肝移植后1年生存率90%、5年生存率85%[26]。

4.5 手术治疗 适用于对内镜治疗有禁忌证或治疗失败的BBS患者。手术方式包括肝管空肠吻合术、CBD空肠吻合术和肝内胆管空肠吻合术等。胆管空肠肠吻合术是治疗胆管狭窄的一种安全、有效、持久的手术方式。然而，在行手术之前患者病情最好保持平稳，如果情况允许的话，应先在内镜下行胆管引流。病程较长的BBS患者可能会诱发慢性胰腺炎，最终可能需行胰十二指肠切除术，然而手术引流管放置过多可能与各种并发症的发生和患者死亡率密切相关。

黄志强等[27]认为胆管开口狭窄是肝内外胆管结石术后复发的根本原因，为了改善其预后必须对患者进行及时有效的手术治疗。行胆管重建后可明显抑制胆管瘢痕组织的增生，患者再发狭窄的可能性很小，向外科医师提示了一种有明显疗效的治疗方法。手术方式可选择端端吻合、修补破损、胆肠吻合等。黄志强认为胆管损伤后胆肠吻合应遵循以下原则：黏膜对黏膜的吻合口是必须的；首选胆肠侧侧吻合；间断单层缝合时使用可吸收缝合材料；胆管内支撑管应至少放置9个月以上。而临床上多数胆肠吻合口狭窄的发生，可能未严格遵循此原则。

可将胆管狭窄按狭窄部位分为3种类型：CBD下端狭窄、肝外胆管狭窄、肝门部胆管狭窄。国内学者石景森等[28]认为，CBD下端狭窄可采用经十二指肠Odd′s括约肌切开成形术。因治疗效果有限，手术治疗目前仅应用于轻度胆管瘢痕或其发病初期。肝外胆管狭窄:可采用胆管端端吻合术、胆管修复术、胆肠吻合术(胆管十二指肠吻合术、胆管空肠Roux-Y吻合术、胆管空肠十二指肠吻合术等)等；肝门部胆管狭窄:有空肠左肝管吻合术、左右肝管空肠吻合术、肝管成形、肝胆管空肠吻合术、肝叶肝段切除肝胆管空肠吻合术等。

综上所述，BBS可由胆管结石、胆管炎、外伤、医源性胆管损伤等多种情况引起，相关的临床资料如外科手术史(胆囊切除术或肝移植)、自身免疫性疾病、胰腺炎、胆石症有助于确诊。BBS的一线治疗是ERCP，在对内镜插管有禁忌证的患者可考虑选择经皮穿刺。PTC有球囊扩张和胆管引流两种方式，是介入放射学家所采用的标准治疗方法。使用覆膜自膨胀式金属支架治疗BBS已显示出治愈的希望，未来可能会更多地投入临床使用。总之，对于BBS，我们应采用介入治疗、内镜治疗、手术治疗等相结合的多途径综合治疗模式。