药代动力学过程中的中西药配伍禁忌

杨洋，曾卉，李方园，高宇琪，周好好，黄翠萍

随着中西药临床联合使用的愈发普遍[1]，中西药合理配伍的规律仍待探索；部分中药与西药合用或序贯使用，出现配伍禁忌的现象多有发生[2]。中西药配伍禁忌机制的阐释模糊，缺乏系统、规范的研究方法；建立符合现代认知的中西药配伍禁忌研究思路与方法，成为亟待解决的课题。伴随着药物代谢动力学的不断发展和完善，使用药物代动力学探讨存在禁忌配伍药物在机体过程中的变化，有助于动态、全面地揭示配伍禁忌的本质；本文从药代动力学的角度探讨药物配伍前后在体机内成分和毒性效应物质的变化，将为中西药配伍禁忌的研究提供新的思路和方法。

1 吸收

某些中药经口服在肠腔达到较高的浓度，作用于肠细胞，可调节肠道CYP3A4和P-gp表达，导致组织及脏器CYP酶和外排转运体活性的改变，进而影响联用药物的生物利用度[3]。若中西药同时服用后引起胃肠道理化性质和生理特性的改变将导致某些药物的血药浓度显著升高或降低。

由于存在首过代谢和P-gp介导的外排，尼群地平口服生物利用度不足10%，当与水飞蓟宾联用，后者可抑制多种CYP酶和P-gp，增加尼群地平的AUC和Coax[4],可能发生药物过量导致临床上出现显著的低血压反应。P-gp和CYP3A4参与环孢素A的体内吸收和代谢，当环孢素A与甘草联用时，甘草酸可通过诱导P-gp和CYP3A4降低环孢素A的口服生物利用度[5]。

胃肠道理化性质和生理特性的改变主要通过以下三种方式影响药物的吸收：一、药物非解离型的比例。如抗酸中成药乌贝散可提高胃肠道的PH值，而使呋喃坦啶等弱酸性药物解离型增多，吸收减少，在一定程度上弱化了药效[6]。二、药物的溶解度。如弱碱性药四环素若与抗酸中成药陈香白露片合用，将会影响四环素的溶解度，使约50%的四环素不溶解，导致吸收减少、药效降低[7]。三、生成沉淀、鳌合物或其他物质。例如含有皂甙类的中药（桔梗等）不宜与硫酸亚铁、次碳酸铋等金属盐类药物合用，因两者易结合形成不溶物而失去疗效[8]。生理特性对药物吸收的影响主要在于胃排空速率和胃肠蠕动的强弱，部分药物会影响胃排空，使其疗效降低。如藿香正气水具有抗胆碱作用，可以抑制胃肠蠕动，使红霉素等药物在胃内停留时间延长，被胃酸破坏过多，导致疗效降低。

2 分布

药物的分布不仅与药效有关，也与毒性相关；在靶部位分布过少导致药效降低或无效，蓄积过多则易产生毒性；且大多数药物在体内的分布是不均匀的，受组织屏障、血浆蛋白结合率等多种因素影响。

在药物的组织分布过程中，各种组织屏障（如血脑屏障等）是影响药物组织分布的重要因素之一，如雷公藤（雷公藤甲素）、人参（人参二醇）等这些药物能够影响组织屏障上转运蛋白的表达，从而影响联用药物的体内分布而产生配伍禁忌。如在冯丹[9]等人的研究表明，川芎所含盐酸川芎嗪能通过降低脑组织P-gp浓度含量，显著增加血液及脑组织中苯妥英钠浓度，所以二者联用时应注意苯妥英钠用量，避免因此导致的不良反应。目前有很多中药的化学成分与血浆蛋白结合率很高[10]，在与高血浆蛋白结合率且治疗窗窄的西药（如华法林等）联用时，导致西药游离药物浓度大幅度增加，出现配伍禁忌。黄连中的药根碱与血浆蛋白高度结合，可竞争性置换华法林、甲苯磺丁脲和硫喷妥钠等西药，增加其血药浓度，使药效或毒性增强[11]。越来越多的研究表明，药物在细胞或亚细胞内的分布对于作用靶点位于细胞内的药物发挥药效至关重要[12]。李絮[13]的研究表明，姜黄素能显著抑制由mdr1和mdr3介导的多柔比星外排功能，并显著增加乳腺癌细胞内的多柔比星敏感性和浓度，使多柔比星的细胞毒作用显著增强。

3 代谢

与西药间的配伍禁忌相似，产生中药与西药配伍禁忌的主要机制之一也是诱导或抑制机体代谢酶，且一味中药常常含有多种活性成分，每种成分都可能对代谢酶有影响；可能与西药是同一CYP450同工酶或外排蛋白(P-gp和MRP)的底物,合用时中药成分竞争性地抑制药物的代谢和外排,导致西药血药浓度升高从而引起不良反应[14,15]。也可能可为CYP450药物代谢酶或外排蛋白的抑制剂，抑制一个或多个CYP450同工酶活性，减少药物代谢或药物外排[16]。如甘草的成分甘草酸（抑制CYP3A4）等各成分对代谢酶作用不一，导致药物代谢的相互作用更加复杂。

酶诱导剂在中药中大量存在，如五味子，甘草等。王卓[17]等人的研究证实，当五味子乙素浓度大于0.1μg﹒L-1时对CYP2B6和CYP3A4有潜在的诱导作用，若经同种肝药酶代谢的药物与五味子或甘草合用时，如苯巴比妥、华法林等，其有效性和安全性将可能会受到影响，从而产生配伍禁忌。乙醇也是常见的酶诱导剂，中药酒剂和酊剂与苯妥英钠合用时，使后者体内代谢加速，半衰期缩短，药效下降；与丙咪嗪配伍，由于酶诱导作用，代谢产物增加，不良反应加重[18]。茵陈蒿与对乙酰氨基酚合用，诱导CYP1A2和CYP2E1表达，加速对乙酰氨基酚代谢，使其药动学发生改变[19]。银杏叶提取物中的活性成分银杏内酯可诱导小鼠肝脏CYP酶，加速联用药物华法林的体内代谢，减弱后者的抗凝作用，加重出血[20]。人参与咪达唑仑联用，可通过诱导CYP3A活性降低咪达唑仑的AUC，增加其体内清除[21]。

中西药联用时，若某一成分抑制肝药酶活性，将增加作为底物的西药或其他中药活性成分的生物利用度和体内暴露量，从而改变疗效和毒副反应。部分中药抑制体内酶的活性,对CYP或其他代谢酶的抑制具有竞争性、可逆性和浓度依赖性特征[22]。大部分中药抑制剂也是CYP的底物，因而可显著改变外源性物质如处方药的药动学特征[23]。由于中药抑制剂抑制了肠道和肝脏对处方药的代谢,后者的血药浓度异常升高，就有可能引起毒性反应。如西药优降宁对单胺氧化酶有抑制作用，可减弱去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等单胺类神经递质的氧化代谢，增加其在神经末梢的贮存，中药麻黄所含麻黄碱有拟交感作用，促使这类递质大量释放，导致血压升高，严重时引起高血压危象甚至脑出血[24]。因此，高血压病患者服用优降宁期间，不宜与中药麻黄或含麻黄成分的中药联用。酶抑制的另一个临床后果是处方药的肝清除率降低而导致药物蓄积，对于治疗窗窄和浓度-效应变化剧烈的药物尤需警惕。最近研究表明很多中药丹参（CYP1A1）、人参（CYP3A2））和部分西药一样能抑制体内酶的活性[25]，抑制肠道和肝脏对药物代谢，使其血药浓度明显升高而引起毒性反应。

某些药物的作用时间和给药浓度对代谢酶的调节有很大影响，在不同的作用时间或给药剂量下，对肝药酶有抑制或促进的两种相反的作用[26]。如贯叶金丝桃对CYP2C19的调节具有双向性，短期作用抑制其活性而长期服用则产生诱导作用。所以对其底物伏立康唑等药物的安全性造成较大的影响[27]。有些药物对CYP酶系的调节依赖于给药浓度和作用时间，在不同的剂量或作用时间下，对肝药酶有促进或抑制的双重作用[28,29]。圣约翰草对CYP2C19的调节具有典型的双向性，短期作用数小时抑制CYP2C19的活性而长期服用则产生诱导作用[30]，环孢素与圣约翰草提取物合用时血药浓度降低[31]。

4 排泄

头孢曲松钠不宜与中药痰热清注射液联用，因前者主要由肾脏和胆管系统排泄，在肾脏和胆汁中浓度很高，两药合用易在胆管、胆囊和肾收集系统形成头孢曲松钙沉淀，导致胆结石、肾结石等。酮康唑可抑制肠道、肾脏P-gp，与洋地黄类药物同时服用，减少后者在肾脏的排泄，升高其血药浓度；大环内酯类抗生素罗红霉素、克拉霉素及阿奇霉素与洋地黄类药物合用时，均可抑制由P-gp介导的洋地黄类药物转运，减少后者肾脏排泄[34]。某些药物极性太强而不能在肠内重吸收，胆汁排泄是其重要的消除机制。如梁瑞峰[35]等人选择维拉帕米、环孢素A作为P-gp的特异性抑制剂，发现它们均能竞争性抑制P-gp，减少黄连的主要成分小檗碱、药根碱等的胆汁排泄，使其血药浓度明显升高易导致不良反应。但对于洋地黄毒苷、地高辛等肝肠循环明显的药物，其半衰期将会明显延长，若切断肝肠循环可明显加速其排泄。

药物排泄的主要途径是肾脏排泄，也可经过胆汁等排出，药物的排泄与药效作用强度、持续时间和毒副反应密切相关。药物的相互作用使药物排泄降低而导致药物及其代谢物蓄积,有可能引起药物的蓄积中毒。

肾脏排泄主要是肾小球滤过、肾小管重吸收、肾小管分泌三个环节的综合作用，该作用受诸多因素影响。尿液的PH值对药物的解离有重要影响，许多中药制剂可酸化或碱化尿液，影响西药的解离度改变药物的重吸收率，进而引起排泄速率改变。如五味子、山茱萸等常见中药及其制剂可酸化尿液，减少碱性西药如氨基糖苷类、红霉素类重吸收，导致排泄增多，降低疗效[32]。孙晨[33]等研究中表明细辛、番泻叶等均可明显抑制转运体OAT1、OAT2、OAT3对对氨基马尿酸（PAH）的摄取，使其在肾组织中蓄积增加。故若使用与这些中药有共同离子转运体的药物如对氨基马尿酸、甲氨蝶呤等时，易使这些药物的排泄减少而导致不良反应。

5 讨论

中成药的成分十分复杂，目前尚无哪个中成药的活性成分得以全部阐明。因此，研究中药对西药的影响似乎困难重重；但是，我们可以将中成药视作一个整体，通过分析其对合用西药的影响，如在吸收、分布、代谢与排泄方面的改变，对机体药物代谢酶的诱导与抑制等进行考察。根据产生配伍禁忌的中西药组合药物对体内的药代动力学过程的影响进行总结归纳（见表1），发现中西药配伍禁忌主要表现在以下两个方面（见图1）：（1）药物与药物间。药物进入机体后，在ADME过程中，药物成分间或与体内其代谢产物间相互作用产生毒性，或是增加外源性毒性等。（2）药物与机体间。药物受机体影响，改变机体生理特性或转运蛋白及代谢酶系统的活性等，影响各自的ADME过程，导致中西药配伍增毒或减效的禁忌表征。

表1 常见中西药联用产生的配伍禁忌及其原因

独活（含双香豆素）被保泰松从血浆蛋白中置换出来时，血药浓度升高代谢 风湿液、风湿骨痛酒、虎骨酒等含酒精的药物分布 独活、白芷等含双香豆素类 保泰松、磺胺药、阿司匹林、消炎痛、安妥明等血药浓度升高，增加出血危险酒精能诱导肝药酶的活性，使苯巴比妥的代谢速度加快，降低疗效。大蒜等含蒜素的药物 沙奎那韦、利托那韦、替尼泊苷等经CYP2C19代谢的药物 代谢减慢，不良反应加重苯巴比妥钠、利福平、安乃近、华法林和苯妥英钠等经过CYP2E1代谢的药物 代谢加快，降低疗效蒜素能抑制CYP2C19的活性，使沙奎那韦的代谢速度减慢，浓度升高贯叶金丝桃短期作用抑制的CYP2C19活性而长期服用则产生诱导作用排泄 五味子、山楂、山茱萸等贯叶金丝桃 伏立康唑等过CYP2C19代谢的药物 疗效降低或不良反应加重酸性药物 红霉素、苏打片、碳酸氢钠等碱性药物 排泄增多，降低疗效 五味子能酸化尿液，导致红霉素排泄增多，血药浓度降低细辛、番泻叶、蜈蚣、苦参等能抑制转运体OAT1、OAT2、OAT3的药物细辛可明显抑制转运体OAT1、OAT2、OAT3对氨基马尿酸（PAH）的摄取黄连等通过P-gp经胆汁排泄的药物对氨基马尿酸、甲氨蝶呤、水杨酸盐等经同种转运体 排泄增多，降低疗效维拉帕米、环孢素A等竞争性抑制P-gp的药物 排泄增多，降低疗效 维拉帕米等能抑制P-gp，减少黄连胆汁排泄，降低疗效

中药成分复杂，理化性质和药理活性多种多样，其药动学行为受西药影响，也可以与西药直接发生相互作用，还能够通过改变机体内的生理环境、调节药物代谢酶和转运体的表达及功能，导致药效和毒副反应的改变使得中西药联用存在许多配伍禁忌[36]。因此临床上中西药配伍应用时，必须明确所用药物组合的各种成分在药代动力学方面相互作用的综合影响，加强中西药联用在药物吸收、分布、代谢和排泄等方面的基础研究，充分考虑药动学环节的相互作用，提高药物治疗的有效性和安全性，减少和避免配伍禁忌的产生。

图1 中西药联用影响体内过程产生配伍禁忌原因与作用过程间关系