一例中/长链脂肪乳致严重迟发性过敏反应的病例报告并文献复习

朱 昆，刘玉梅，李 忻

0 引言

中/长链脂肪乳注射液属于第2代脂肪乳剂，临床主要用于治疗脂肪酸缺乏症或作为高能量的来源，是肠外营养支持的重要组成部分。由于脂肪乳静脉用药时间长，成分复杂，关于其不良反应，尤其是致敏反应的报道比较多[1-2]，但导致患者出现严重迟发性过敏反应的案例则鲜有报道。笔者对我院1例中/长链脂肪乳致严重迟发性过敏反应的病例结合文献开展分析，以期为临床安全用药提供参考，现报道如下。

1 临床资料

患者，女，34岁，因间断腹胀1周于2016年10月26日入院。既往病史：糖尿病病史5年，血糖控制情况不详；青霉素类过敏史。入院查体：BP 160/90 mmHg，R 16次/min，HR 75次/min，余未见异常。胃镜检查示：慢性非萎缩性胃炎伴糜烂；胃石症。血常规示：RBC 2.85×1012/L，HGB 81.0 g/L，HCT 0.245 L/L，NEUT% 71.4%，LYM% 18.8%。尿常规示：RBC 189.20/μL，EC 20.70/μL，BACT 57 904.30/μL，RBC-M 34.06/HPF，EC-M 3.73/HPF。糖化血红蛋白：HbA1c% 7.30%。肝胆胰彩超示：肝左叶见一大小约1.6 cm×1.3 cm类圆形稍强回声，余未见异常。根据患者病史、症状、体征、辅助检查，明确诊断:慢性非萎缩性胃炎伴糜烂；胃石症；脂肪肝；肝血管瘤；2型糖尿病。治疗原则为抑酸、保护胃黏膜、溶解胃石、对症、支持治疗。入院第2天在约17∶00～20∶00时间段，医嘱给予中/长链脂肪乳注射液(C8-24)(20% 250 mL)(批号：GM1508064，广州百特侨光医疗用品有限公司)，静脉滴注，次日早晨约6∶20，患者出现Ⅱ度恶心、呕吐症状，伴寒战，面色苍白，呼吸困难，给鼻导管吸氧2 L/min，心电监护仪示：HR 110次/ min，R 23次/ min，BP 100/160 mmHg，立即停止用药，医嘱给予葡萄糖注射液(250 mL∶12.5 g)250 mL+葡萄糖酸钙注射液1 g+维生素C注射液2 g，对症治疗约20 min后，患者寒战症状消失，体温升高至38.2 ℃；给予安痛定2 mL肌注及物理降温，1 h后，患者体温降至37.1 ℃，生命体征稳定，不良反应症状消失。患者停止使用中/长链脂肪乳注射液后，未再出现类似症状，患者病情好转后出院。

2 讨论

中/长链脂肪乳注射液(C8-24)(Medium and long chain fat emulison injection C8-24,MCT/LCT emulsion)主要由注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯、注射用卵磷脂及注射用甘油等成分组成。注射用大豆油，也称长链甘油三酸酯(Long chain triglycerides，LCT)，经过加工处理后，可以为机体提供必须脂肪酸，避免患者出现生化紊乱症状；中链甘油三酸酯(Medium-chain triglycerides，MCT)为辛酸和癸酸甘油三酸酯的混合物，其分子量小、水溶性高，进入线粒体的氧化过程无需载体及额外耗能，所以它比LCT能更快地供能并从血中消除，但LCT较MCT具有更好的血浆白蛋白亲和力[3]。有研究表明，MCT/LCT在减少炎性介质产生、外科围手术期营养支持、维持细胞正常磷脂构成等方面优于LCT[4-6]。且MCT/LCT不易发生脂质过氧化，不参与类花生酸合成，可以降低网状内皮系统及ω-6多不饱和脂肪酸相关的炎症反应[7]。

该患者在静滴MCT/LCT过程中，身体未出现任何不适，但在次日出现了明显的迟发性过敏反应，按医嘱给予对症处理后，症状缓解。医生高度怀疑此症状属于MCT/LCT导致的迟发性过敏反应，故停用脂肪乳。截至出院，该患者未再出现相似的过敏症状。依据药品不良反应关联性评价标准的5条原则：“①用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系；②反应是否符合该药已知的不良反应类型；③停药或减量后，反应是否消失或减轻；④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件；⑤反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。”该患者出现的迟发性过敏反应“很可能”由MCT/LCT导致。

通过文献检索，我们仅发现1篇关于脂肪乳致迟发性过敏反应的报道[8]，报道病例均在用药开始后10 min左右出现寒战和发热的症状，但尚未发现在用药第2日出现迟发性过敏反应的病例。

有学者研究发现，在脂肪乳的主要成分大豆油中，可以检测到微量的大豆蛋白，这是导致其发生过敏的主要原因；研究还发现，虽然某些人群对于大豆敏感，但是对大豆油却不产生过敏反应，二者可能存在某些特定联系[9]。这与另外一个报道较为相似[10]，脂肪乳剂中含有卵磷脂，所以，对于鸡蛋过敏的患者不建议使用脂肪乳。1例2岁儿童在确认对鸡蛋无过敏反应的情况下，在静点脂肪乳的过程中发生了过敏反应，虽然通过抗组胺药短暂改善，但其过敏症状始终没有解决直到生命停止。本例患者在应用脂肪乳前，医生确认此患者无豆制品或蛋类的过敏史，其发生过敏可能亦属于同种情况。

大豆蛋白可以致敏已经得到广泛认可[11-12]，在大豆蛋白中，包含某些抗营养因子，诸如大豆球蛋白和β伴大豆球蛋白，当这些少量未被消化的大豆蛋白通过淋巴或血液进入人体后，这些大分子或大量的抗原会刺激机体的免疫系统，诱发细胞特异性抗原抗体反应和T淋巴细胞介导的延迟高敏反应[13]。本例患者在应用脂肪乳第2天出现的迟发性过敏反应极有可能为脂肪乳中大豆蛋白导致的迟发性高敏反应。

脂肪乳在药剂学中属于热力学不稳定体系，它在特定条件下，如温度过高或过低、光线照射，会出现分层、破乳、絮凝、转相和酸坏的现象，进而产生不良反应。所以，临床在使用过程中，应当认真检查药物的性状，对于输液装置，亦应更加关注。有研究表明，当脂肪乳中少量脂肪颗粒的直径超过5 μm时，有形成脂肪栓子的可能，会诱发肺、脾、胎盘和脑栓塞[14]。另外，对于一些高血脂症的患者，静脉给药速度大于0.1 g/(kg·h)，可导致肺动脉高压和嗜血象。在静脉输注脂肪乳剂时，通过中央静脉导管还可能引发真菌感染，尤其是依靠脂肪生存的糠秕马拉色菌[15]。所以，应当在输液装置中安装过滤器，如果乳液破裂，其可以有效防止脂肪栓子或微粒物质进入循环系统，过滤器也会减少患者潜在的伤害，如微沉淀物、微生物和空气栓塞的出现。2014版美国胃肠病学会肠内营养(a.s.p.e.n.)共识[16]对于葡萄糖、氨基酸(2合1)营养剂，建议使用0.22 μm的过滤器，对于全营养混合液(3合1)，可选用1.2 μm的过滤器。

综上，患者在使用脂肪乳前后，医务人员应当认真询问其过敏史，加强药物监测，关注患者用药的各个环节，尤其是一些外伤、病情较重的患者，在给予营养支持时，如果发生紧急情况，更容易隐藏病情，对于这种迟发性过敏反应须提高警惕，以保障患者用药安全。

[1] 刘丁.脂肪乳注射液不良反应临床分析[J].北京医学,2010,32(6):467-468.

[2] 臧晓燕,徐苏颖.中/长链脂肪乳及复方氨基酸注射液致过敏性休克1例[J].中国医院药学杂志,2016,36(18):1619-1620.

[3] Biesboer AN,Stoehr NA.A product review of alternative oil-based intravenous fat emulsions[J].Nutr Clin Pract,2016,31(5):610-618.

[4] Grau T,Ruiz de AJC,Zubillaga S,et al.Randomized study of two different fat emulsions in total parenteral nutrition of malnourished surgical patients:effect of infectious morbidity and mortality[J].Nutr Hosp,2003,18(3):159-166.

[5] Martín-Pea G,Culebras JM,De lP,et al.Effects of 2 lipid emulsions (LCT versus MCT/LCT) on the fatty acid composition of plasma phospholipid:a double-blind randomized trial[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr,2002,26(1):30-41.

[6] Smyrniotis VE,Kostopanagiotou GG,Arkadopoulos NF,et al.Long-chain versus medium-chain lipids in acute pancreatitis complicated by acute respiratory distress syndrome:effects on pulmonary hemodynamics and gas exchange[J].Clin Nutr,2001,20(2):139-143.

[7] 林海冠.静脉用脂肪乳剂与免疫调节[J].中华临床营养杂志,2016,24(1):58-62.

[8] 邓牡红,王秀芬.20%脂肪乳致5例迟发性不良反应的分析[J].中国药物应用与监测,2007,4(4):3,21.

[9] Andersen HL,Nissen I.Presumed anaphylactic shock after infusion of Lipofundin[J].Ugeskr Laeger,1993,155(28):2210-2211.

[10]Lunn M,Fausnight T.Hypersensitivity to total parenteral nutrition fat-emulsion component in an egg-allergic child[J].Pediatrics,2011,128(4):e1025-e1028.

[11]Amponsah A,Nayak B.Effects of microwave and ultrasound assisted extraction on the recovery of soy proteins for soy allergen detection[J].J Food Sci,2016.

[12]Remington BC,Taylor SL,Marx DB,et al.Soy in wheat--contamination levels and food allergy risk assessment[J].Food Chem Toxicol,2013,62:485-491.

[13]He L,Han M,Qiao S,et al.Soybean antigen proteins and their intestinal sensitization activities[J].Curr Protein Pept Sci,2015,16(7):613-621.

[14]Takifuji K,Tanimura H.Adverse effects of intravenous fat emulsion administration[J].Nihon Geka Gakkai Zasshi,1998,99(3):171-175.

[15]Cohen MR,Smetzer JL.Selected medication safety risks to manage in 2016-Part I intravenous fat emulsion needs a filter[J].Hosp Pharm,2016,51(5):353-357.

[16]Ayers P,Adams S,Boullata J,et al.A.S.P.E.N.parenteral nutrition safety consensus recommendations:translation into practice[J].Nutr Clin Pract,2014,29(3):277-282.