来氟米特联合甲泼尼龙片治疗特发性膜性肾病的疗效分析

尚顺来，李清刚，陈香美

解放军总医院 肾脏病科、解放军肾脏病研究所、肾脏疾病国家重点实验室、国家慢性肾病临床医学研究中心，北京 100853

膜性肾病是成人原发性肾病综合征的常见病 因，临床上以肾病综合征或无症状性蛋白尿为主要表现，其中特发性膜性肾病(idiopathic membranousnephropathy，IMN)约 占 膜 性 肾 病 的 2/3[1-2]。 部分IMN患者可进展为肾功能不全[3]。免疫抑制治疗可减少进展至终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)或死亡的风险[4-5]。2012年改善全球肾病预后组织(Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO)指南提出，当IMN经过非免疫治疗蛋白尿难以缓解时，建议使用糖皮质激素联合细胞毒性药物，该方案可以缓解尿蛋白[6]，但是有骨髓抑制、感染和血栓形成等不良反应[7]。2016年Ramachandran等[8]在治疗IMN的RCT研究中发现他克莫司联合糖皮质激素治疗效果与苯丁酸氮芥或环磷酰胺联合糖皮质激素相当，但是该治疗方案有肾毒性、激素不良反应等不利方面。最近有研究发现利妥昔单抗对IMN有一定疗效，但缺乏大样本量的随机对照试验，其疗效及安全性尚不确切，且其高昂的费用也限制其推广应用[9]。近年来有学者研究来氟米特(leflunomide，LEF)治疗IMN，文献也报道LEF能逆转肾病理改变，通过减少免疫复合物在肾组织中的沉积而达到降低尿蛋白、血尿、保护肾功能的效果[10-13]。但目前LEF治疗IMN缺乏长期临床观察，其疗效和安全性仍有待进一步观察。本研究以接受非免疫抑制治疗后无明显缓解的IMN患者为研究对象，将他克莫司联合甲泼尼龙作为对照组，以来氟米特联合甲泼尼龙为实验组，评估LEF联合甲泼尼龙治疗IMN的效果。

对象和方法

1 研究对象 选择2012年12月- 2016年12月在本院肾病科病理诊断为IMN的患者。本课题经解放军总医院医学伦理委员会批准。入选标准：1)年龄18 ～ 70岁；2)经非免疫抑制剂治疗7个月左右，未见缓解，尿蛋白定量≥3.5 g；3)eGFR≥50 ml/(min·1.73 m2)，或者血清肌酐(serum creatinine，Scr)≤133μmol/L；排除标准：1)不适合使用免疫抑制剂和糖皮质激素，如免疫缺陷病毒、恶性肿瘤、肝炎病毒感染；2)继发性膜性肾病，如系统性红斑狼疮等；3)妊娠或期望妊娠、正在哺乳期的妇女。

2 治疗方法 将纳入研究的60例特发性膜性肾病患者随机分为对照组(30例)和治疗组(30例)。对照组：口服他克莫司用量，最初0.05 mg/(kg·d)，1次/12 h，并根据治疗效果调整剂量；口服甲泼尼龙按照前2个月0.5 mg/(kg·d)，每半个月减少5 mg直至减少到20 mg，此后这种剂量维持2个月，再经过3个月缓慢减少剂量，直到完全停药。实验组：来氟米特片50 mg/d，3 d后改为维持量20 mg/d，连续服用6个月；6个月后获得完全缓解或部分缓解者延长治疗3个月，未缓解者延长至12个月，根据治疗效果调整剂量；甲泼尼龙服用剂量及方法同对照组。

3 观察指标 每个月对入组患者进行回访，包括血清肌酐、血糖、血红蛋白、白细胞计数、血小板计数、血清白蛋白(albumin，Alb)、丙氨酸转氨酶、24 h尿蛋白定量、收缩压、舒张压；服用药物后的不良反应。对发病时的肾穿所取肾组织行光镜病理检查，根据EhrenreichChurg分期分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期。

4 疗效评价 1)完全缓解：尿蛋白＜0.3 g/d，间隔至少1周两次达到标准，同时血清白蛋白正常、SCr正常；2)部分缓解：尿蛋白＜3.5 g/d，较峰值下降至少50%；同时血清白蛋白正常或者改善，SCr稳定；3)起效时间：从治疗到出现完全缓解或部分缓解的时间；4)无效：不符合上述条件的患者为无效；5)复发：尿蛋白定量≥3.5 g/d，同时超出缓解期最低尿蛋白的50%；6)终点事件：肾功能损伤(血肌酐较基线值升高50%以上)。

5 统计学分析 所有数据分析均使用SPSS23.0软件。连续性变量正态性检验采用Q-Q正态概率图和Shapiro-Wike检验；正态分布的连续性变量以-x±s表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的连续性变量，组间比较用非参数检验。分类变量以例数(百分比)表示，组间比较采用Pearson χ2检验或Fisher's确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组基线水平比较 共60例IMN患者符合入选标准，两组患者的年龄、24 h尿蛋白量、血清白蛋白、肌酐等基线资料差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 1。

2 两组缓解率比较 治疗后4个月、8个月、12个月治疗组缓解率(完全缓解率+部分缓解率)、完全缓解率与对照组差异无统计学意义(P均＞0.05)。见表 2。

3 两组治疗前后24 h尿蛋白量及血清Alb变化治疗4个月、6个月、12个月后，治疗组24 h尿蛋白量与治疗前比较降低(P＜0.05)，血清Alb较治疗前上升(P＜0.05)；治疗4个月、6个月、12个月后，两组间上述指标差异无统计学意义(P均＞0.05)。见表 3。

4 两组治疗前后Scr水平比较 治疗组Scr水平治疗4个月、6个月、12个月后与治疗前比较差异无统计学意义(P均＞0.05)；对照组Scr水平4个月、6个月后与治疗前比较差异无统计学意义(P均＞0.05)，12个月后与治疗前比较差异有统计学意义(P=0.029)；两组在治疗4个月、6个月后Scr水平差异无统计学意义(P均＞0.05)；在治疗12个月后，治疗组Scr水平较对照组降低(P=0.007)。见图1。

5 治疗起效时间 实验组为(5.34±2.65)个月，对照组为(4.67±3.32)个月，两组差异有统计学意义(P=0.04)。

6 复发情况 对照组5例(16.667%)复发，实验组1例(3.333%)复发，但两组复发率差异无统计学意义(P＞0.05)。

7 肾功能损伤 对照组8例(26.67%)，实验组1例(3.333%)，对照组肾功能损伤发生率高于实验组(P=0.026)。

图 1 两组治疗前后Scr水平比较Fig. 1 Comparison of Scr levels in two groups before and after treatment (aP＜0.05, vs 0 month; bP＜0.05, vs experimental group)

表1 两组IMN患者治疗前基线水平比较Tab. 1 Baseline data of the two groups before enrollment

8 不良事件 实验组1例腹泻，1例感染，1例贫血；对照组1例新生葡萄糖耐受异常，1例高血压，1例肝功能异常，两组不良事件差异无统计学意义(P＞0.05)。上述症状给予对症处理后缓解。

讨 论

表2 两组在治疗4个月、8个月、12个月后缓解率、完全缓解率比较Tab. 2 Comparison of remission rate and complete remission rate in two groups (n, %)

膜性肾病是成人肾病综合征最常见原因[14]。虽然超过1/3的膜性肾病可自发缓解(SR)[15-16]。然而相当数量的患者需要免疫治疗。来氟米特是一种合成的异恶唑类药物，具有抗病毒作用，可抑制非免疫细胞及T细胞、B细胞的活化。研究发现，LEF能通过抑制二氢乳酸脱氢酶阻碍嘌呤的合成，抑制细胞内DNA和RNA的合成，抑制酪氨酸激酶活性，阻断核因子κβ的活化，减少炎症部位单核细胞的聚集，从而能用于各种原发性肾病[17]。另一方面，LEF可通过降低肾组织中NF-κB、巨噬细胞和单核细胞趋化蛋白-1(monocytechemoattr actantprotein-1，MCP-1)等炎性因子的表达，改善肾器质性及功能性损害[18]。他克莫司是一种治疗IMN的新型免疫抑制剂，主要通过与细胞内特定受体(FK506-bindingprotein 12，FKBP12)结合，形成FK506-FKBP12复合物，再与细胞内钙调磷酸酶进行高效结合后抑制其活性，干扰钙离子依赖性信息传导路径等，从而达到抑制抗宿主反应的迟发性变态反应；他克莫司还可以与通过增加细胞钙离子内流而与损伤足突细胞的肾小球足细胞瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(transient receptor potential cation channel 6，TRPC6)相结合，抑制TRPC6的活性，减轻TRPC6对足突细胞造成的损伤[19]。

表3 两组治疗前后尿蛋白定量、血清白蛋白变化Tab. 3 Changes of urinary protein and serum albumin in two groups before and after treatment

有研究纳入32例IMN肾病综合征患者，来氟米特+泼尼松治疗12个月，6个月、9个月、12个月和15个月的缓解率为31.3%、59.4%、68.8%、71.9%[20]。常雄[21]观察来氟米特联合激素治疗IMN 24周，完全缓解8例，部分缓解13例，无效19例，临床缓解率52.50%，与本课题实验组缓解率相近。刘立刚[22]以来氟米特联合激素为治疗组，以环磷酰胺联合激素为对照组，治疗12个月，IMN缓解率分别为60%和66.7%。上述研究表明来氟米特联合激素治疗膜性肾病的疗效较好。

Liang等[23]研究他克莫司联合激素治疗膜性肾病，起效时间为(3.2±2.9)个月，与本课题中他克莫司组起效时间为(4.67±3.32)个月结果接近，证实他克莫司短期治疗膜性肾病短期治疗效果值得肯定，但长期疗效并不确切[23-24]。

2016年Ramachandran等[8]的随机对照研究共纳入70例表现为持续肾病综合征的IMN患者，他克莫司组的主要不良反应为肾毒性，eGFR显著低于CTX组；Yang等[20]观察到来氟米特联合激素治疗膜性肾病15个月未出现肾功能不全；本课题中他克莫司联合激素组在12个月中肌酐水平较基线高，来氟米特组肾功能损害发生率明显低于他克莫司组，这些说明来氟米特联合激素治疗膜性肾病，出现肾功能损害可能性明显较他克莫司组小。

综上，来氟米特联合甲泼尼龙治疗特发性膜性肾病是一种安全有效的治疗方案。

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