四种血清肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的价值

戎荣，程义壮，沈佐君

(安徽医科大学附属省立医院，合肥230001)

肺癌又称原发性支气管肺癌，是起源于支气管黏膜上皮的恶性肿瘤，主要包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌。近年来受环境污染及其他多种因素影响，肺癌已成为全世界发病率及病死率最高的恶性肿瘤之一[1,2]。临床大部分患者确诊肺癌时已处于中晚期，错过最佳治疗时期，5年生存率不到20%[3]，肺癌防治已成为我国重要的公共健康问题。血清肿瘤标志物检测具有操作简便、重复性好、创伤小的优点，目前逐渐成为肺癌早期筛查、诊断、疗效检测和预后判断的重要依据[4]。本研究联合检测肺癌患者血清癌胚抗原(CEA)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC-Ag)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)及胃泌素释放肽前体(ProGRP)，并与肺部良性疾病患者和健康体检者相比，分析这四种肿瘤标志物在肺癌诊断中的价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年6月～2017年7月在我院经病理学或细胞学确诊为肺癌患者103例(肺癌组)，男72例、女31例，年龄40～84岁，其中腺癌45例，鳞癌32例，小细胞癌26例；同期肺部良性疾病患者75例(良性肺病组)，男47例、女28例，年龄18～83岁，其中慢性阻塞性肺疾病(COPD)19例，弥漫性肺实质疾病7例，支气管扩张8例，肺部感染32例，肺结核9例；健康体检者76例(对照组)，男42例、女34例，年龄23～81岁。三组研究对象性别、年龄比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.2 血清CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag检测 抽取三组研究对象空腹静脉血4 mL，静置30 min后以3 500 r/min离心5 min，分离血清。CEA、NSE和ProGRP检测采用罗氏公司Cobas e601 全自动电化学发光分析仪及相应配套试剂盒，SCC-Ag检测采用美国雅培公司 i2001 化学发光分析仪及其相应配套试剂盒。所有的室内质控数据均在控，实验检测严格按照说明书进行。正常参考值范围：CEA：0～10.00 ng/mL；SCC-Ag：0.01～1.50 ng/mL； NSE：0.05～17.00 ng/mL；ProGRP：0～69.20 pg/mL。检测结果大于正常参考值范围判断为阳性。 观察CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag在三组研究对象、不同病理类型肺癌的表达水平。比较CEA、SCC-Ag、NSE和ProGRP 联合检测与单独检测对肺癌诊断的灵敏度、特异性、准确性、阳性预测值和受试者ROC曲线下面积(AUC)差异。

1.3 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件。所有数据进行正态检验分析，血清中CEA、SCC-Ag、NSE、ProGRP均呈非正态分布，采用[M(P25，P75)]表示，组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验；计数资料以百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验，用Logistic拟合回归分析和ROC曲线分析四种肿瘤标志物对肺癌的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag比较 肺癌组血清CEA、SCC-Ag、NSE、ProGRP水平高于良性肺病组和对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)；良性肺病组血清NSE水平高于对照组，血清SCC-Ag、ProGRP水平低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)；良性肺病组血清CEA和对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag比较[M(P25，P75)]

2.2 三组血清CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag阳性率比较 肺癌组血清中CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag阳性率均大于良性肺病组和对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 三组CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag 阳性率比较[例(%)]

2.3 不同病理类型肺癌患者血清CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag比较 肺腺癌组血清CEA水平高于肺鳞癌组和小细胞肺癌组，肺鳞癌组血清SCC-Ag水平高于肺腺癌组和小细胞肺癌组，小细胞肺癌组血清NSE、ProGRP水平高于肺腺癌组和肺鳞癌组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

2.4 CEA、NSE、ProGRP及SCC-A单独与联合检测诊断肺癌的效能 根据检测结果绘制4个肿瘤标志物单独诊断肺癌的ROC曲线，得到了CEA的最佳诊断点为2.39，SCC-Ag为1.25，NSE为16.26，ProGRP为48.55。通过4个最佳诊断点对数据重新进行阳性组合，并以Logistic拟合回归建立回归模型，根据回归结果绘制ROC曲线。CEA、SCC-Ag、NSE和ProGRP 联合检测对肺癌诊断的灵敏度和AUC高于各肿瘤标志物单独检测，但特异性、准确性和阳性预测值低于各肿瘤标志物单独检测，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表4。

表3 不同病理类型肺癌患者血清CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag比较[M(P25，P75)]

表4 CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag单独及联合检测对肺癌的诊断效能

3 讨论

肿瘤标志物是反映肿瘤存在和增殖的一类生物活性物质，由肿瘤细胞产生并释放，主要以酶、蛋白质、多肽、抗原、激素、癌基因代谢产物等形式存在于组织、细胞、血液、胸腔积液等中。血清肿瘤标志物检测具有简便、快速、安全、可重复的特点，目前已广泛用于肿瘤的临床早期诊断、治疗效果监测及预后评估[5]。

CEA为具有人类胚胎特性决定簇的一种酸性糖蛋白，是一种广谱肿瘤相关抗原，可在多数肿瘤中异常表达，正常健康人体内含量较低，有研究指出CEA对肺腺癌有较高灵敏度[6]，且CEA水平与肺癌严重程度呈正相关，在肺癌转移和术后复发时显著升高，是目前肺癌诊治和随访监测中最常用的标志物。本研究CEA对肺癌的灵敏度为87%，结果与吴志德[7]报道相符，肺癌组血清CEA水平高于良性肺病组和对照组，肺腺癌者血清CEA水平高于肺鳞癌组和小细胞肺癌者。

SCC-Ag是一种糖蛋白，多存在于咽部、食管、肺等器官的鳞状细胞癌中，其升高水平与病情进展密切相关，血清SCC-Ag诊断肺癌的敏感性随肿瘤分期增加而升高[8,9]。并且本研究SCC-Ag对肺癌特异性达93%，肺鳞癌者血清SCC-Ag水平高于肺腺癌者和小细胞肺癌组。

NSE是烯醇化酶的一种同工酶，在神经内分泌肿瘤和小细胞肺癌中异常表达，细胞破裂时可释放入血，对小细胞肺癌有较高的灵敏度[10]，部分非小细胞肺癌可分泌NSE，因此非小细胞肺癌患者亦有较高的阳性率[11]。目前临床研究证明肺癌血清NSE水平与患者临床分期、病例分型密切相关。红细胞中同样含有NSE，因此标本处理不及时或溶血等情况可导致假阳性[12]。本研究中，肺癌患者NSE阳性率为79.6%，小细胞肺癌组血清NSE水平高于肺腺癌者和肺鳞癌者。

ProGRP是一种促胃液素释放肽(GRP)的前体，GRP可存在于正常人脑、胃的神经纤维以及胎儿肺的神经内分泌组织中，小细胞肺癌的肿瘤组织中也分泌GRP，有研究表明，ProGRP水平可以在一定程度上代表GRP水平。ProGRP在小细胞肺癌诊断时的灵敏度和特异性均较高，在非小细胞肺癌、良性肺部疾病中呈低表达，并且其分泌不依赖于肿瘤分期，肿瘤和器官特异性较NSE好[13]。本研究中肺癌组血清ProGRP水平高于良性肺病组和对照组，小细胞肺癌者血清ProGRP水平显著升高。

肿瘤标志物并不完全值得信赖，特别是在肿瘤的早期诊断中缺乏特异性和准确性，并且不同肿瘤标志物对不同类型肺癌的灵敏度不同，单独检测容易发生误诊或漏诊。本研究对各项标志物进行联合检测，并通过Logistic拟合回归构建回归模型与 ROC 曲线相结合，ROC曲线分析可以把某种检测的灵敏度及特异度联系起来，而灵敏度和特异度的平衡可通过Logistic 回归模型客观实现，不同组合的ROC曲线下的面积越大，其临床诊断价值越大。根据结果中表4可知，四种肿瘤标志物单独检测时阳性率和灵敏度低、诊断效能不佳；肺癌组患者血清CEA、SCC-Ag、NSE和ProGRP4联合检测时，虽然特异性降低，但是AUC达到最大值0.970，灵敏度(100%)和阳性率(40.6%)最高，说明该检测组合在临床中具有一定的辅助诊断价值，有助于肺癌的早期筛查和诊断，可以避免临床诊断中出现漏诊的情况。但是，四种肿瘤标志物分别进行联合检测的特异性比单项检测时有所降低，准确性则变化不大。因此临床诊断时可以根据需要综合考虑，选择最佳诊断效能组合。

综上所述，联合检测血清CEA、SCC-Ag、NSE、ProGRP水平有助于提高肺癌早期筛查的灵敏度，具有一定的临床指导意义和进一步研究的价值。

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