贝前列腺素钠对成人先天性心脏病相关PAH封堵术后患者心功能的影响

代华磊，殷实，郑甲林，张新金

(云南省第二人民医院，昆明650021)

肺动脉高压(PAH)是左向右分流型先心病常见并发症，而PAH常造成心功能衰竭甚至死亡[1]。先天性心脏病(先心病)相关PAH如何诊治目前尚无统一标准，手术关闭缺损无疑是解决问题的根本方法。但是疾病进展过程中已经对心脏结构产生不可逆的影响，单纯的封堵术并不能降低所有患者的肺动脉压力，导致患者临床症状缓解不明显，因此术后辅助治疗亦很关键。有研究表明[2]，口服贝前列腺素钠可改善PAH患者活动能力与症状，但血流动力学与心功能分级无明显改善，治疗PAH存在争议。有研究显示，口服大剂量前列腺素钠治疗特发性和结蒂组织病相关性PAH长期效果良好[3]。本文通过研究成人先心病相关PAH患者在封堵成功后使用贝前列腺素钠对其左、右心功能、右心结构的影响，为成人先心病相关PAH患者的术后药物治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年7月～2015年1月在我院诊断为先天性心脏病合并PAH并行介入封堵术治疗成功的患者78例，其中室间隔缺损(VSD)51例，动脉导管未闭(PDA)27例。纳入标准：①心脏彩超提示为VSD或PDA的患者；②在我院行右心导管检查，提示平均肺动脉压≥25 mmHg；③我院行心导管检查提示左向右分流，并行介入封堵术，术后超声证实封堵器位置良好，无残余分流；④年龄18～55岁。排除标准：①有严重肝功能、肾功能不全患者；②预计生存时间<18个月的疾病终末期患者；③对贝前列腺素钠过敏患者；④术后复查超声发现封堵器存在残余分流；⑤有严重出血倾向的患者；⑥感染性心内膜炎、心脏瓣膜和导管内有赘生物；⑦存在严重肺动脉高压，以右向左分流为主；⑧合并需外科手术矫治的心内畸形；⑨房间隔缺损的患者。78例随机分为两组。观察组48例，男20例、女28例，年龄19～41(30.2±9.4)岁。对照组30例，男14例、女16例，年龄18～43(30.5±10.9)岁。两组的性别及年龄构成差异无统计学意义(P均>0.05)。所有入选患者均已签署患者知情同意书。

1.2 方法 入选患者完善术前相关检查后行先心封堵术，术前1 d抽血由本院检验科检验N末端B型脑钠尿肽(NT-proBNP)，行心脏彩超测量患者右室内径、右室Tei指数、左室Tei指数及肺动脉压。术中导管测肺动脉压，术后超声检查封堵器位置，有无残余分流。术后第1天常规复查心脏彩超，观察封堵器有无残余分流，同时检测肺动脉压。观察组患者在术后第1天，开始口服贝前列腺素钠40 μg/次，3次/d，药物为三餐饭后服用，连续服用6月。对照组在术后第1天，以相同的剂量及时间开始口服安慰剂(淀粉片)6月。所有入选患者于先心封堵术后1、3、6、12个月进行返院随访。每次随访内容包括：详细询问患者的症状、体格检查，抽血化验NT-proBNP，行心脏彩超测量右室内径、右室Tei指数、左室Tei指数及肺动脉压。并定期电话询问患者服药的依从性，同时观察服药后的不良反应，并作相应记录。

2 结果

2.1 手术及随访情况 患者手术均成功完成，术后复查超声均未发现残余分流；78例均随访1年，未出现失访，两组无严重不良事件发生。

2.2 两组患者肺动脉压比较 观察组及对照组术后第1天及1、3、6、12个月肺动脉压较术前逐渐降低(P均<0.05)；观察组术后3、6、12个月肺动脉压均低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组患者肺动脉压比较

2.3 两组右室内径、右室Tei指数、左室Tei指数及NT-proBNP比较 两组术后1、3、6、12个月右室内径较术前无统计学差异(P均>0.05)，术后3、6、12个月右室Tei指数、左室Tei指数、NT-proBNP较术前下降(P均<0.05)。观察组术前及术后1、3、6、12个月右室内径、左室Tei指数与对照组相比无统计学差异(P均>0.05)，术后3、6、12个月右室Tei指数、NT-proBNP低于对照组(P均<0.05)。观察组术后6个月右室Tei指数、NT-proBNP较术后12个月无统计学差异(P均>0.05)。见表2。

表2 两组右室内径、右室Tei指数、左室Tei指数 及NT-proBNP比较

3 讨论

内科介入封堵术因其具有创伤小，恢复快，并发症少等优点被绝大多数患者所接受。由于成人先心病的肺动脉压升高后多数不可逆转，故介入封堵术后是否可以加用药物降低肺动脉压、改善患者心功能，从而改善患者临床症状、提高患者生活质量，是介入医师需要面临的问题。

对于患者心功能的评价，目前临床中更多依靠运动试验、实验室检查、心脏彩超来评价。由于心功能不全患者心脏的收缩和舒张功能不全在一定程度上同时存在[4],因此对心室收缩及舒张整体功能的评价可更好地反映心功能状态。Tei指数为收缩及舒张时间间期的比值,影响分子、分母的各种因素相互抵消,其结果反而不受影响。Tei指数的测量简便易行、重复性好,不受心率、心室几何形态及心室收缩压、舒张压的影响,能较为准确地评价心脏整体功能。B型脑钠尿肽(BNP)主要由左、右心室肌细胞分泌，在左、右心室压力与容量负荷增高时，血浆BNP水平也随之快速升高，不仅是心力衰竭的敏感指标，也是评价肺动脉压和心功能的敏感指标之一。心脏合成的BNP前体在释放到血液之前被分解成NT-proBNP与BNP，NT-proBNP较BNP稳定，其在血浆内浓度比BNP高2～10倍。有研究表明，连续测量NT-proBNP与肺动脉高压预后具有相关性[5]。

本研究显示，所有患者术后第1天肺动脉压即明显下降。证明对于成人先心病相关PAH患者，通过封堵缺损可即刻纠正左向右分流、降低肺动脉压，使右心容量负荷改善。服用贝前列腺素钠3个月后，肺动脉压继续下降的同时右室Tei指数及NT-proBNP下降明显，它们之间呈正相关。提示患者右心功能好转优于对照组，同时说明右心负荷后期与压力负荷相关。其原因在于成人先心病患者PAH形成后，肺血管重构、肺毛细血管楔压升高、肺循环阻力增加，造成右心压力负荷增加。同时由于长期左向右分流使右心容量负荷增多，导致心脏重构，从而使心肌顺应性下降，心功能降低。前列环素是由血管内皮细胞分泌的类花生酸，具有强烈的血管扩张作用[6～8]，可以抑制血小板聚集，从而促进血液循环。贝前列腺素钠药理作用与前列环素一样，贝前列腺素钠的血管扩张作用能有效的降低肺动脉压，减轻右室压力负荷，从而改善右心功能，但其无逆转心室重构作用，右室内径较术前无改善。观察组左室Tei指数较对照组无明显差异，说明口服贝前列腺素钠后对左心功能改善不明显。分析其原因主要是由于左向右分流，早期血液流入肺循环增多，回流至左心的血液也相应增多，所以早期左心负荷增加主要以容量负荷增加为主。后期由于患者年龄增加、动脉血管硬化、体循环阻力增加导致左心负荷增加，加重左心功能下降。当先心病患者存在左向右分流时，右室收缩末期压力增加，使室间隔左移，左室的形态由正常的椭圆形变为狭长的长椭圆形或不规则形，左室形态趋于狭小，在严重病例中甚至呈“裂隙样”改变[9]，导致左室容积缩小、舒张期充盈受限、射血分数下降、左心舒张末压升高，心功能受损[10,11]。行封堵术后患者心脏缺陷被修复，在左向右分流已不存在的情况下，左心功能均明显改善[12,13]。说明成人先心病患者主要是左向右分流对左心功能造成影响。贝前列腺素钠可能主要针对肺血管，对大动脉扩张能力相对较弱，无法明显降低体循环阻力，从而体循环阻力改善不明显，左心功能好转无优势。故改善成人先心病相关PAH患者左心功能，需考虑降低体循环因素，选用能降低心脏大血管压力及降低心脏后负荷的药物。而从随访中可以看出，一旦停药则心功能好转的程度明显放缓，说明对贝前列腺素钠长期的效果有待观察，并且对药物使用时间、使用剂量、不良反应发生率仍需更多临床数据来证明。

目前有临床研究证明，磷酸二酯酶-5抑制剂、前列环素类、内皮素受体拮抗剂联合用药可明显改善患者症状，提高疗效[14]。本研究显示，单用贝前列腺素钠能明显降低患者右室Tei指数、肺动脉压、NT-proBNP水平，但无减小右室内径、逆转心室重构作用。贝前列腺素钠能改善成人先心病相关PAH患者右心功能，但左心功能改善不明显。因此进一步改善患者心功能可能需要联合使用改善左心功能的药物。

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