老年心血管疾病个体化治疗的研究进展

随着医疗水平的不断提高,老年医学已从单病诊疗转向以“病人为中心”的个体化医疗。由于老年人多器官功能下降,共病现象普遍存在,常常需要多重用药,而个体化治疗可以使老年病人应用少而精的药物以达到最佳治疗效果,减少药物对老年人脏器功能的影响。心血管疾病具有复杂多变性,往往是导致老年人致死的重要原因。本文从老年病人几类常见的心血管疾病来探讨心血管疾病的个体化治疗方案。

1 高血压个体化治疗

老年高血压的临床特点有收缩压增高,脉压增大,临床表现多样化,与其他慢性疾病并存等,高血压与冠状动脉疾病、脑血管病、外周动脉疾病、渐进性认知功能减退和肾功能衰竭的风险增加有关。流行病学研究显示,>65岁的高血压病人80%以上为单纯收缩期高血压,而这种特殊的血压类型通常伴随更高的心血管事件和死亡风险,我国对于≥80岁老年人的降压控制目标为150/80 mmHg。

近年来,美国医师协会(American College of Physicians,ACP)和美国家庭医师学会(American Academy of Family Physicians,AAFP)对≥60岁的老年人高血压治疗目标高低的风险提供了证据和临床建议[1]。根据证据的强弱分为以下三个建议:(1)收缩压持续≥150 mmHg的老年人目标收缩压应<150 mmHg,以减少死亡、卒中风险及心血管事件;(2)有卒中或短暂性脑缺血发作病史的老年人收缩压目标应<140 mmHg,以减少卒中复发的风险;(3)坚持个体化用药原则,具有高心血管事件风险的老年人应强化药物治疗,实现收缩压<140 mmHg,以减少卒中或心血管事件的发生。但这一降压目标引起很多争议,考虑到实际问题及个体化治疗,有些学者提出与治疗目标为140 mmHg的病人相比,在>50岁的高危性高血压病人中,将收缩压目标降至120 mmHg可显著减少30%的心血管事件和近25%的死亡率[2]。一项荟萃分析发现，强化治疗虽有益处,但可能增加老年人肾衰风险,所以新的降压目标值的制定并非易事[3]。在≥75岁的病人中,强化降压时应注意利益-风险平衡[4]。因此,临床医生应根据老年病人病程的长短、血压的水平、靶器官损害的程度、心血管危险因素的种类、既往对降压药物的反应、遗传和环境因素等的影响来制定个体化降压方案。另外,24 h动态血压监测是非常必要的[5]。

2 抗凝及抗血小板个体化治疗及监测

2.1 房颤的抗凝个体化治疗 老年病人中,房颤是最常见的心律失常。在≥80岁的老年病人中,房颤患病率达到10%左右。老年房颤病人因血栓栓塞风险高,口服抗凝药时出血风险较大,因此需重视华法林在老年人中的个体化治疗。在老年病人中,年龄是影响华法林用量最显著的因素,其他还有性别、体表面积、是否应用磺脲类药物及血清白蛋白水平等。国际标准化比值(international normalized ratio,INR)是监测华法林抗凝效果的有效指标,2011年中国老年心房颤动诊治专家建议指出,对于年龄< 75岁的老年病人INR 应控制在2.0～3.0,年龄≥75岁的病人INR应控制在1.6～2.5[6]。

目前,一些新型抗凝药已经被广泛地应用于临床,如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。此类药物药代动力学稳定，无需频繁检测凝血功能，与其他药物食物相互作用少,被纳入《2014房颤病人管理指南》的推荐用药。然而由于老年病人的特殊药代动力学和肾功能情况，仍需检测其血药浓度,特别是在高龄老人中,肾功能不全的病人较多,应用新型抗凝药需提高警惕,调整其剂量,以提高用药的安全性。在老年人服用新型抗凝药时,可能出现低体质量、脂肪和肌肉体成分改变、肾功能损害,特别是消化道出血风险明显增加,但这些并发症一般不出现在年轻病人中。其中达比加群酯的肾脏清除率为80%,利伐沙班为33%,阿哌沙班为27%,依度沙班为50%。根据内生肌酐清除率 (creatinine clearance rate,Ccr)水平,欧洲心脏病学会推荐当30 mL/min≤Ccr<50 mL/min时,达比加群酯剂量为110 mg,2次/d,当Ccr<30 mL/min时禁用;但是美国的达比加群酯无110 mg制剂,当Ccr< 30 mL/min时,美国FDA推荐剂量为75 mg,2次/d。当符合年龄≥80岁、体质量≤60 kg、血肌酐(serum creatinine,Scr)≥133μmol/L中的2项时,阿哌沙班的剂量调整为2.5 mg,2次/d。当15 mL/min≤Ccr<50 mL/min时,依度沙班的剂量调整为30 mg,1次/d[7]。

2.2 冠心病的抗血小板个体化治疗 冠心病是老年人群的高发疾病,随着年龄的增长,冠心病严重程度也随之增加,对老年冠心病病人在长期抗血小板治疗的获益及出血风险的权衡应谨慎评估,对不同的病人应制定不同的个体化治疗方案。有研究表明，阿司匹林75 mg/d+氯吡格雷50 mg/d可以作为老年冠心病病人长期使用的安全有效剂量,另外有些研究表明，与标准的双联抗血小板治疗相比, 加用西洛他唑等磷酸二酯酶抑制剂三联抗血小板治疗可显著降低支架内再狭窄率及主要不良心脏事件,且不增加出血风险,并可以提高高危病人及经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)术后病人的抗血小板疗效[8]。

老年冠心病合并高血压、糖尿病、脑卒中及外周动脉疾病者若无禁忌证均需应用小剂量阿司匹林(100 mg/d)进行二级预防;若不耐受阿司匹林可以改用氯吡格雷(75 mg/d)。冠心病合并高血压病人应将血压控制在150/90 mmHg后再开始抗血小板治疗,否则会增加脑出血的风险;冠心病合并糖尿病时,新型抗血小板药物普拉格雷、替格瑞洛较氯吡格雷拥有更好的抗血小板作用,能显著降低不良心血管事件,且不增加出血事件的发生;合并外周动脉疾病的老年冠心病病人有跛行症状的,推荐加用西洛他唑(100 mg,2次/d),缓解症状的同时还能增加步行距离[9]。

2.3 抗凝及抗血小板个体化监测 老年人在抗凝及抗血小板的治疗中,出血是最常见的不良反应。研究表明,老年人对抗凝及抗血小板的治疗反应存在个体差异,与遗传基因多态性密切相关,如CYP2C9和VKORC-1基因多态性可影响华法林的药效及出血风险,COX-1基因多态性可影响阿司匹林的出血风险,CYP3A4和P2Y12受体基因多态性可影响氯吡格雷代谢产物的活性[10]。但基因多态性检测有一定的局限性,而且传统的凝血试验也只针对凝血的某一阶段和某一片段。近年来,血栓弹力图广泛应用于临床中。血栓弹力图更接近于体内,可较快检测出血小板功能和凝血状态的动态变化,更准确地反映血液是否存在高凝状态。经抗凝、抗血小板、调脂及扩冠治疗后,血栓弹力图还可以评价冠心病的治疗效果[11],也可以根据血栓弹力图测得抗血小板药物血小板的抑制率来调整抗血小板治疗方案[12]。

3 小结与展望

老年人在心血管疾病方面通常伴随多种疾病,个体差异较大,所以在制定治疗方案时应严格遵循个体化原则,充分考虑老年病人合并的不同疾病,制定合理的方案,尤其是药物剂量的选定,应根据病人的体质量、年龄、体质等方面进行准确计算,一般从小剂量开始逐渐增大,为成年人的0.5～0.75倍,并根据肝肾功能进行个体化定量,最好监测血药浓度。高龄老人普遍存在多重用药,为了提高病人长期治疗的依从性,临床上常采用单片联合制剂的方式治疗,此方式改变了用药次数和数量,简化了治疗方式,有助于记忆力和理解力减退的老年病人减少发生漏服或遗忘现象。针对不同老人的不同治疗方案,注意药物相互作用,避免重复用药。

然而制定个体化用药方案,还需要临床医生、病人及其家属共同参与,才能最大限度提高疗效、降低药物不良反应。目前此问题还是老年科医生应该攻克的难点和重点,需要病人、医生以及整个社会共同参与、共同努力。

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