心血管疾病与髋部骨折的相关性研究进展

髋部骨折是全球面临的重要公共健康问题和挑战。1990年,全世界髋部骨折人数为131万;预计到2025年,髋部骨折人数将达到394万(男性116万,女性278万);到2050年,髋部骨折人数将上升至626万(男性179万,女性447万)[1]。髋部骨折大大增加了社会经济负担,在美国,髋部骨折病人所需费用约占所有骨折病人总费用的1/3[2]。在亚洲,髋部骨折病人每年花费774～14 198.90美元不等,约占该国人均GDP的18.95%[3]。老年人骨质疏松患病率明显增加,髋部骨折发生率也随之显著增高[4]。老年髋部骨折更为复杂,并发症多,预后差,死亡率高。据统计,髋部骨折1个月死亡率约10%,1年死亡率上升至30%,8年死亡率高达80%[5]。

心血管疾病是老年人群最常见的疾病。有文献报道,心血管疾病与髋部骨折存在共同的易患因素和潜在的病理生理机制,如高龄、脂质代谢异常、氧化应激、炎症、糖尿病等[6]。与无心血管疾病的老年人相比,患心血管疾病的老年人髋部骨折发生率增加53%。髋部骨折者也更易发生心血管疾病,55～64岁人群心血管疾病发病率增加80%,65～79岁人群增加83%,≥80岁人群增加16%[7]。本文旨在讨论心血管疾病与髋部骨折的相关性,为临床治疗提供帮助。

1 心房颤动与髋部骨折

一项纳入了113 600个体的大样本队列研究显示,心房颤动病人髋部骨折发生率为17.5/1000人年,而非心房颤动病人髋部骨折发生率为7.4/1000人年[8]。在校正年龄、并发症和药物等差异后,男性心房颤动发生髋部骨折的风险是非心房颤动的1.97倍,女性为2.08倍。另一项研究表明心房颤动是骨科手术术前预测死亡率的危险因素之一,合并心房颤动的骨科手术病人死亡率达3.45%[9]。心房颤动与髋部骨折相关性的可能机制是两种疾病有心力衰竭、高血压、糖尿病等共同的临床危险因素,存在炎症、氧化应激、血管功能障碍、基因等相似的病理生理过程[8]。

2014年美国心脏协会、美国心脏病学学会和心律学会发布的《2014年心房颤动病人诊疗指南》中指出CHA2DS2-VASc评分≥2分的病人血栓栓塞危险因素较高,需要接受抗凝治疗,包括维生素K拮抗剂和新型口服抗凝药达比加群、利伐沙班等[10]。口服抗凝药与骨质疏松存在相关性[11]。有研究显示口服维生素K拮抗剂可导致异常的非羧化的骨钙蛋白生成,异常的骨钙蛋白不能整合至骨质中,而是完全释放到循环中,增加了患骨质疏松的风险[12]。利伐沙班不仅在骨质形成的早期起抑制作用,而且影响骨调节激素刺激效应[13]。但Namba等[14]报道服用华法林的心房颤动病人改服用利伐沙班,骨形成的标志物水平增加,骨吸收的标志物水平减少。

2 动脉粥样硬化与髋部骨折

异常的脂质代谢同时参与骨髂重构和动脉粥样硬化过程,导致骨质疏松和动脉粥样硬化并存。低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)与骨密度呈负相关,高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)则与其呈正相关[15]。动物研究表明对鼠进行致动脉粥样硬化高脂饮食喂养7个月后,鼠的骨质形成降低[16]。他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶,降低总胆固醇、LDL和甘油三酯,升高HDL,抑制动脉粥样硬化形成,降低心血管事件和死亡的发生。现研究也表明他汀类药物可以增加骨密度,降低骨折发生的风险[17]。在体外和动物研究中发现,他汀类药物可能通过促进成骨细胞BMP-2的表达和产生来刺激骨形成和增强成骨细胞分化[18]。炎症在动脉粥样硬化从脂纹形成到斑块的破裂整个过程均起重要作用,现研究表明炎症也参与了骨质疏松的发生发展[19]。由此可见,动脉粥样硬化与髋部骨折可能存在相关性。一项临床随访调查研究发现,缺血性心脏病和外周动脉粥样硬化症分别增加髋部骨折风险2.32倍和3.2倍,如缺血性心脏病仅限于急性心肌梗死,髋部骨折风险增加2.42倍[20]。

3 心力衰竭与髋部骨折

心力衰竭很可能加速骨质流失,导致骨折发生率增加。心力衰竭病人维生素D水平下降,甲状旁腺水平升高[21]。心力衰竭病人醛固酮水平是升高的[22],而动物研究表明高水平的醛固酮可促进钙排泄的增加和甲状旁腺水平的升高[23]。此外,治疗心力衰竭的药物也会影响病人患骨质疏松风险。噻嗪类利尿剂、安体舒通、血管紧张素抑制剂(ACEI)和β受体阻滞剂与骨质代谢呈正相关,相反,髓袢利尿剂与骨密度流失相关[24-25]。Van等[26]随访了16 294例年龄≥65岁的心血管疾病病人,发现心力衰竭组病人髋部骨折发生率要明显高于非心力衰竭组(1.3%比0.1%,P<0.001)。心力衰竭病人髋部骨折风险增加6倍,骨折风险增加4倍。Carbone等[27]入选了年龄≥65岁5 613例个体,随访了11.5年,同样发现心力衰竭组髋部骨折年发生率较非心力衰竭组高。在校正年龄、种族、吸烟、体质量指数、药物等多种变量后,心力衰竭仍是髋部骨折的危险因素,合并髋部骨折的心力衰竭病人死亡率是单纯心力衰竭病人的2倍。

4 高血压与髋部骨折

动物实验、临床研究和流行病学调查均显示高血压与钙代谢异常有相关性。高血压可导致钙流失、甲状旁腺继发性激活及促进钙从骨骼中迁移,增加患骨质疏松的风险,进而促进骨折的发生[28]。一项前瞻性研究纳入9 704例年龄≥65岁的白人女性,在校正年龄、初始骨密度、体质量、吸烟和激素替代治疗多种变量后,发现股骨颈部骨流失比率随血压的升高而增加[29]。高血压者患髋骨骨折风险是非高血压者的1.6倍[20]。另外,高血压可导致脑白质损害,后者可增加髋部骨折风险3倍[30]。但Bhattacharyya等[9]研究发现高血压病人骨科手术死亡率反而是降低的,考虑很可能高血压病人术前得到正规药物治疗,而且高血压病人常使用β受体阻滞剂,其对心脏有保护作用。

心血管疾病和髋部骨折之间的关系还远没有定论,需要进一步的研究来证实这两种常见疾病之间的相关性。但提示我们老年髋部骨折绝不是单一的学科局部治疗,需要多学科联合全面救治。英国国家临床优化研究所(National Institute for Clinical Excellence, NICE)等多个国际指南均强调多学科综合治疗老年髋部骨折的重要性[5]。多学科综合治疗可以降低老年髋部骨折病人术后并发症和死亡率的发生,缩短住院时间,获得更好的功能恢复[31]。

[参考文献]

[1] Fernandez MA, Griffin XL, Costa ML. Management of hip fracture[J]. Br Med Bull, 2015, 115(1):165-172.

[2] Cummings SR, Melton LJ. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures[J]. Lancet, 2002, 359(9319): 1761-1767.

[3] Mohd-Tahir NA, Li SC. Economic burden of osteoporosis-related hip fracture in Asia: a systematic review[J]. Osteoporos Int, 2017, 28(7): 2035-2044.

[4] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2017, 10(5):413-443.

[5] Riemen AH, Hutchison JD. The multidisciplinary management of hip fractures in older patients[J]. Orthop Trauma, 2016, 30(2):117-122.

[6] McFarlane SI, Muniyappa R, Shin JJ, et al. Osteoporosis and cardiovascular disease: brittle bones and boned arteries, is there a link? [J] Endocrine, 2004, 23(1): 1-10.

[7] Xu B, Han L, Liu H, et al. Cardiovascular disease and hip fracture among older inpatients in Beijing, China[J]. Biomed Res Int, 2013, 2013:493696.

[8] Wong CX, Gan SW, Lee SW, et al. Atrial fibrillation and risk of hip fracture: A population-based analysis of 1113,600 individuals [J]. Int J Cardiol, 2017, 243:229-232.

[9] Bhattacharyya T, Iorio R, Healy WL. Rate of and risk factors for acute inpatient mortality after orthopaedic surgery [J]. J Bone Joint Surg Am, 2002, 84-A(4):562-572.

[10] January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. Circulation, 2014, 130(23):2071-2104.

[11] Cerit L. Atrial fibrillation, hip fracture, and oral anticoagulant therapy[J]. Int J Cardiol, 2017, 249:259.

[12] Vermeer C. Vitamin K: the effect on health beyond coagulation-an overview[J]. Food Nutr Res, 2012, 56(2):77-81.

[13] Pearson DA. Bone health and osteoporosis: the role of vitamin K and potential antagonism by anticoagulants[J]. Nutr Clin Pract, 2007, 22(5):517-544.

[14] Namba S, Yamaoka-Tojo M, Kakizaki R, et al. Erratum to: Effects on bone metabolism markers and arterial stiffness by switching to rivaroxaban from warfarin in patients with atrial fibrillation [J]. Heart Vessel, 2017, 32 (8):977-982.

[15] Yamaguchi T, Sugimoto T, Yano S, et al. Plasma lipids and osteoporosis in postmenopausal women[J]. Endocr J, 2002, 49(2):211-217.

[16] Parhami F, Tintut Y, Beamer WG, et al. Atherogenic high-fat diet reduces bone mineralization in mice[J]. J Bone Miner Res, 2001,16(1):182-188.

[17] Bauer DC, Mundy GR, Jamal SA, et al. Use of statins and fracture. results of 4 prospective studies and cumulative meta-analysis of observational studies and controlled trials[J]. Arch Intern Med, 2004, 164(2):146-152.

[18] Mundy G, Garrett R, Harris S, et al. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins[J]. Science, 1999, 286(5446):1946-1949.

[19] Farhat GN, Cauley JA. The link between osteoporosis and cardiovascular disease[J]. Clin Cases Miner Bone Metab, 2008, 5(1):19-34.

[20] Sennerby U, Melhus H, Gedeborg R, et al. Cardiovascular diseases and risk of hip fracture[J]. JAMA, 2009, 302(15):1666-1673.

[21] Ogino K, Ogura K, Kinugasa Y, et al. Parathyroid hormone-related protein is produced in the myocardium and increased in patients with congestive heart failure[J]. J Clin Endocrinol Metab. 2002, 87(10):4722-4727.

[22] Weber KT. Aldosterone in congestive heart failure[J]. N Engl J Med, 2001, 345(23):1689-1697.

[23] Chhokar VS, Sun Y, Bhattacharya SK, et al. Hyperparathyroidism and the calcium paradox of aldosteronism[J]. Circulation, 2005, 111(7):871-878.

[24] Wiens M, Etminan M, Gill SS, et al. Effects of antihypertensive drug treatments on fracture outcomes: a meta-analysis of observational studies[J]. J Intern Med, 2006, 260(4):350-362.

[25] Schlienger RG, Kraenzlin ME, Jick SS, et al. Use of beta-blockers and risk of fractures[J]. JAMA, 2004, 292(11):1326-1332.

[26] van Diepen S, Majumdar SR, Bakal JA, et al. Heart failure is a risk factor for orthopedic fracture: a population-based analysis of 16,294 patients[J]. Circulation, 2008, 118(19):1946-1952.

[27] Carbone L, Buzkova P, Fink HA, et al. Hip fractures and heart failure: findings from the Cardiovascular Health Study[J]. Eur Heart J, 2010, 31(1):77-84.

[28] McCarron DA, Pingree PA, Rubin RJ, et al. Enhanced parathyroid function in essential hypertension:a homeostatic response to a urinary calcium leak[J]. Hypertension, 1980, 2(2): 162-168.

[29] Cappuccio FP, Meilahn E, Zmuda JM, et al. High blood pressure and bone-mineral loss in elderly white women: a prospective study[J]. Lancet, 1999, 354(9183): 971-975.

[30] Corti MC, Baggio G, Sartori L, et al. White matter lesions and the risk of incident hip fracture in older persons: results from the Progetto Veneto Anziani Study[J]. Arch Intern Med, 2007, 167(16):1745-1751.

[31] Franch Parella J. Analysis of an integral care programme for hip fracture patients aged over 65 years[J]. Rev Esp Cir Ortop Traumatol, 2017,(9)：S1888-4415.