参麦注射液对心脏瓣膜置换术后病人华法林抗凝治疗及炎性反应的影响

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心脏瓣膜病变是心脏外科的常见病，体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)下行心脏瓣膜置换术(cardiac valve replacement，CVR)是治疗心脏瓣膜病变的常用方法[1]。但无论是机械瓣或是生物瓣置换，病人术后均面临极大的血栓形成或栓塞并发症风险，且CPB会导致机体凝血功能紊乱与炎症反应的过度激活，因此抗凝与抗炎是CVR术后需要面临的两大难题，目前华法林是CVR术后抗凝的最常见药物[2]。中药常用于CVR术辅助治疗，起到提高免疫力，抑制炎症的作用。参麦注射液在改善病人心功能和预防脑损伤方面疗效确切，可促进术后病人恢复，但其对华法林抗凝作用以及对机体炎性反应的影响鲜见报道[3]。本研究在应用华法林抗凝的基础上结合参麦注射液进行治疗，观察其对瓣膜置换病人凝血功能和炎症反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年1月—2016年10月我院心脏外科行瓣膜置换术病人90例，其中男42例，女48例，年龄48岁～72岁。按照随机数字表法将病人随机分为观察组和对照组，各45例，两组在性别、年龄、病程、纽约心脏病协会(HYHA)心功能分级、手术种类、CPB时间和主动脉阻断时间等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。本研究经医院伦理委员会审批，病人均签署知情同意书。

表1 两组病人一般资料比较

1.2 纳入标准 ①临床症状包括胸痛气短、心悸、心绞痛、肺瘀血、呼吸困难、肝脏与下肢水肿等；②HYHA心功能分级Ⅱ级～Ⅲ级；③CPB下行心内直视手术病人；④术前血常规检查正常；⑤胸片提示病人心脏均有不同程度增大，心脏彩色多普勒超声提示心脏瓣膜中度以上狭窄并(或)关闭不全，左房无血栓，病人左心室射血分数≥40%，左心室舒张末期直径≤80 mm，左室舒张末期容积≥70 mL；⑥年龄>18周岁。

1.3 排除标准 ①肝、肾功能严重不全病人；②长期服用或近期服用抗凝药物，或影响华法林代谢药物(如胺碘酮、非甾体抗炎药、广谱抗生素等)病人；③妊娠或哺乳期妇妇女；④合并严重冠心病、高血压，重度心肺功能不全、心律失常病人；⑤对参麦注射液过敏病人；⑥严重出血倾向病人。

1.4 治疗方法 两组病人于CVR术后第1天开始服用华法林钠片(齐鲁制药有限公司)，首日服用4.5 mg～6.0 mg，其后剂量为2.5 mg/d，每天测定国际标准化比值(INR)1次，根据INR值调整华法林钠剂量，设定INR值为1.8～2.5。观察组于术前10 d使用参麦注射液20 mL加入250 mL生理盐水中静脉输注，每日1次。

1.5 观察指标 术后第1天、第4天、第7天病人凝血指标，包括凝血酶时间(TT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)以及血浆纤维蛋白原(FIB)，采用普利生C2000-A型全自动凝血分析仪进行检测；检测病人术后第1天、第4天、第7天外周血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素6(IL-6)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，采用ELISA法检测；术后随访6个月，统计死亡例数和并发症发生情况。

2 结 果

2.1 两组凝血指标比较 两组术后4 d凝血指标TT、APTT、PT、FIB与术后1 d比较差异无统计学意义；两组术后7 d TT与术后1 d比较差异无统计学意义，APTT、PT、FIB与术后1 d比较差异有统计学意义(P<0.05)；两组间术后1 d、4 d、7 d凝血指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。病人术后服用华法林，两组均于术后4 d INR达到标准，观察组术后4 d、7 d INR值显著高于对照组(P<0.05)。详见表2。

组别时间 TT(s) APTT(s) PT(s) FIB(g/L) INR对照组术前 17．45±1．2938．43±5．2313．57±0．973．33±0．841．04±0．10术后1d17．91±1．5135．81±4．3913．19±1．373．47±0．510．99±0．13术后4d15．94±1．1238．66±5．2813．90±1．155．36±0．791．90±0．111)术后7d16．32±0．7141．16±9．761)18．83±3．051)6．76±1．181)1．95±0．371)观察组术前 17．50±1．4538．20±4．5614．75±1．163．17±0．801．24±0．10术后1d17．45±1．1134．58±5．4014．02±0．493．31±0．681．13±0．45术后4d15．63±1．6740．67±5．3014．96±0．935．13±1．082．61±0．361)2)术后7d15．74±0．6742．38±9．011)18．37±2．731)6．12±1．481)2．33±0．272) 与同组术后1d比较，1)P<0．05；与对照组同时间比较，2)P<0．05。

2.2 两组炎症指标比较 对照组术后4d TNF-α、IL-6和hs-CRP水平与术后1 d比较差异无统计学意义(P>0.05)，术后7 d与术后1 d比较显著下降(P<0.05)；观察组术后4 d TNF-α、IL-6和hs-CRP水平明显低于术后1 d(P<0.05)，术后7 d TNF-α、IL-6和hs-CRP水平显著低于术后4d(P<0.05)；术后1d、4 d、7 d，观察组TNF-α、IL-6和hs-CRP水平均显著低于对照组(P<0.05)。详见表3。

组别时间TNF⁃α(ng/L)IL⁃6(ng/L)hs⁃CRP(mg/L)对照组术前 17．13±8．4543．63±11．4912．35±1．87术后1d65．12±10．38132．47±22．1679．29±11．33术后4d59．55±9．78126．45±21．4172．32±10．74术后7d52．32±9．141)119．52±17．511)66．63±7．361)观察组术前 15．46±6．1349．51±12．3713．36±2．52术后1d57．63±8．433)121．57±16．493)69．92±10．163)术后4d43．42±8．071)3)108．35±12．111)3)59．62±7．321)3)术后7d38．43±6．791)2)3)91．53±9．711)2)3)48．45±4．871)2)3) 与同组术后1d比较，1)P<0．05；与同组术后4d比较，2)P<0．05；与对照组同时间比较，3)P<0．05。

2.3 两组不良反应发生情况 两组病人未出现抗凝不足情况，主要并发症为出血症状，其中对照组鼻出血1例，牙龈出血2例，查INR均>3.0，经调整华法林用量后，INR恢复至1.8～2.5；观察组发生牙龈出血1例，鼻出血2例，消化道出血1例，皮肤紫癜1例，其中牙龈出血、鼻出血、皮肤紫癜病人INR>3.0，经调整华法林用量后INR恢复至1.8～2.5；消化道出血病人INR>4.0，停药1 d后调整用量，INR恢复至1.8～2.5。两组间不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.549，P=0.459)。详见表4。

表4 两组不良反应发生情况

3 讨 论

心脏瓣膜置换术是采用合成材料制成的人工机械瓣膜或用生物组织制成的人工生物瓣膜替换的手术[4]。在我国，以风湿热导致的心脏瓣膜损害最为常见，而瓣膜置换手术是当前治疗该病最为有效的手段，通过瓣膜置换，可纠正心脏解剖，改善血液循环，阻止心功能进一步恶化，极大改善病人生活质量，延长生存时间。CVR术无论是采用机械瓣或生物瓣，病人术后均需进行抗凝治疗，华法林是当前应用最广泛且疗效最为确切的抗凝药物[5-6]。华法林主要通过抑制维生素K参与的凝血因子在肝脏的合成而发挥作用，起效慢，半衰期长，病人肝功能、生活习惯、服用药物等因素都会影响其抗凝作用[7]，抗凝不足易导致血栓，抗凝过度可导致出血并发症[8]。因此华法林的抗凝管理一直是CVR手术的关键，目前临床一般采用INR作为抗凝检测指标[9]。

罹患心瓣膜疾病病人由于长期心功能不全，体质免疫力较差，绝大多数病人为老年人，对CVR手术耐受性较差，由于疾病关系许多病人体内炎症水平较高，加上术中CPB会引起心肌缺血-再灌注损伤，造成血管内皮功能损伤及全身炎性反应，会增大术后病人血栓风险。高炎症水平会影响病人的长期预后，Sexton等[10]发现瓣膜置换术后病人体内血栓炎症介质的变化可预测长期预后；Bacci等[11]发现瓣膜置换术后病人高炎症水平的普遍性，与置换物材质以及手术部位无关。因此，术后尽快降低机体炎性反应，对于病人术后心功能恢复及长期预后有着重要的意义。

中医学认为心主血脉，心亏损则气血功能失调，脏腑功能异常，且手术过后气血亏损，容易造成气阴两虚的症状[12]。参麦注射液主要成分为红参、麦冬，具有养阴生津、益气固脱的功效，可提高病人免疫力，强心升压，改善冠脉血流，减少心肌耗氧量，并有抑制炎症，保护心肌细胞的作用。林丽娜等[13]研究发现参麦注射液具有保护CVR术病人血管内皮功能的作用；缪剑霞等[14]研究发现参麦注射液可改善CPB心脏瓣膜置换术后病人认知水平；陈斌等[15]研究发现参麦注射液通过调控肌钙蛋白和白介素家族因子减轻心肌缺血-再灌注损伤和炎症反应。研究发现一部分中药会与华法林发生一定的或潜在的相互作用，增强或减弱华法林的抗凝作用，加重出血的危险性或显著增加血栓栓塞性并发症的发生。本研究中，术前经参麦注射液静脉输注病人术后血清炎症水平明显低于对照组，而且机体对炎性反应的纠正能力明显高于对照组，术后1 d、4 d、7 d，观察组TNF-α、IL-6和hs-CRP水平均明显低于对照组(P<0.05)，体现参麦注射液保护心肌细胞，抑制炎症的特性。术后观察组凝血指标与对照组比较差异无统计学意义；两组病人均在术后4 d达到INR治疗窗，观察组术后4 d、7 d INR值均显著高于对照组(P<0.05)，提示参麦注射液会增强华法林抗凝治疗效果，观察组到第7天INR值回落，一方面是由于减少了部分病人华法林剂量，另一方面是体内参麦注射液停药后浓度下降。参麦注射液可增强瓣膜置换病人华法林抗凝效果，可减少华法林使用剂量，并且使病人迅速达到INR治疗窗，减少病人术后发生栓塞风险。参麦注射液主要成分为红参与麦冬，关于红参对凝血的作用此前并无报道，有部分研究结果表明麦冬主要成分具有抗凝、抗纤溶的效应[16-17]，但具体机制仍须进一步实验验证。观察期间两组主要不良反应为出血，结果与文献报道一致[18]，观察组不良反应发生率为6.67%，对照组不良反应发生率为11.11%，两组间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，证明参麦注射液与华法林连用安全有效。

综上所述，瓣膜置换术前采用中药制剂参麦注射液进行干预，可有效降低术后病人体内炎性反应，有利于机体恢复，并且会增强华法林抗凝效果，且未对病人凝血功能造成影响。

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