人免疫缺陷病毒抗体阴性播散性非结核分枝杆菌病合并马尔尼菲青霉菌病一例并文献复习

刘爱玲，葛 瑛，王 澎，姜 英，高 鑫，刘金晶

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1免疫内科 2感染内科 3检验科 4病理科 5放射科，北京 100730

非结核分枝杆菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)和马尔尼菲青霉菌(Penicilliummarneffei，PM)均为巨噬细胞内病原体，多见于人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者的机会性感染。目前非HIV感染者合并两者感染的报道甚少[1- 2]。北京协和医院于2014年3月5日至4月29日收治了1例非HIV感染者合并两种病原体感染，现报道如下。

临床资料

患者，男，45岁，广西人，因“反复腹痛16个月、全身淋巴结肿大10个月”于2014年3月5日收入北京协和医院。患者于2012年11月出现右下腹绞痛，当地医院考虑慢性阑尾炎，行阑尾切除术，术后仍有反复腹痛，并逐渐出现双侧颈部、左颌下、左锁骨上、右侧腋窝淋巴结肿大，无发热、盗汗、腹泻、便血等。行结肠镜未见异常，左颈部及左锁骨上淋巴结活检病理示淋巴结反应性增生。自起病以来，患者食欲、睡眠、精神差，大小便正常，体质量下降10 kg。既往史无殊。

入院查体体温36.5 ℃，血压105/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率80次/min；贫血貌；双侧颈部淋巴结肿大，以右侧为著，与右侧肿大的腮腺融合成团，直径约5 cm，质硬固定，有压痛；左锁骨上窝、右腋下淋巴结肿大，直径约1～2 cm，质韧较固定，无压痛；心肺查体未见异常；腹软，右下腹压痛，无反跳痛、肌紧张，肝脾肋下未及。

实验室检查血常规：白细胞 20.78×109/L，中性粒细胞百分比0.78，血红蛋白71 g/L，血小板 521×109/L；尿、便常规(-)；肝肾功能：白蛋白29 g/L，余(-)；凝血(-)；免疫球蛋白(lg)3项：IgG 39.26g/L，IgA 4.70g/L，lgM 1.6g/l；血清蛋白电泳：α1 5.5%，Alb% 31.8%，β26.8%，γ 40.0%，A/G 0.5；血清IgG亚类测定：IgG1 31 000 mg/L，IgG2 11 000 mg/L，IgG3 909 mg/L，IgG4 4 730 mg/L；血沉81 mm/h，超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)59.35 mg/L；铁蛋白858 ng/ml；叶酸+维生素B12(-)；抗人球蛋白试验Coomb’s lgG(+)；血、尿免疫固定电泳(-)；血轻链KAP 2750 mg/dl，LAM 1300 mg/dl，κ/λ 2.12。感染指标：HIV-Ab、血T-SPOT.TB、EBV-DNA、CMV-DNA (-)；TB细胞亚群：CD4+T细胞647/μl，CD8+T细胞 148/μl，CD4+T/CD8+T 4.37。免疫指标：抗核抗体谱19项、抗心磷脂抗体、类风湿因子 (-)。肿瘤指标：CA199、CA242、CEA、AFP(-)。

影像学检查颈部增强CT结果显示，右侧腮腺、颏下腺增大、密度增高伴强化；颈部、锁骨区多发淋巴结增大(图1)。胸腹盆增强CT结果显示，两肺上叶胸膜下微小结节；纵隔及两侧腋窝、锁骨上窝多发淋巴结肿大；腹膜后、髂血管旁及肠系膜多发结节影，考虑肿大淋巴结；回盲周围肠壁可疑增厚(图2)。PET-CT结果显示，右鼻咽旁间隙、双颈部、纵膈、右腋下、胰腺周围、腹主动脉旁、中下腹肠系膜区、左髂血管旁可见多个摄取增高结节，以右颈部、右中下腹肠系膜区最为密集，大小0.6～3.1 cm，平均SUV2.1～10.2；双肱骨近端及股骨骨髓摄取增高，SUV5.1；肝脾大且脾代谢增高(脾SUV 3.1，肝SUV 2.3)。

病理检查骨髓涂片及活检(-)。颈部淋巴结活检：病理示淋巴结反应性增生；免疫组织化学检测结果示CD138(+)，CD20(+)，CD3(+)，CD38(+)，lgG (+)、lgG4(散在+)、CD21(-)。腋窝淋巴结活检：病理示淋巴结反应性增生，以T区增生明显，滤泡萎缩，浆细胞明显多；免疫组织化学检测结果示CD10(+)，CD15(+)，CD20(+)，CD21(+)，CD3(+)，CD30(Ki- 1) (+)，CD4(+)，CD8(+)，CD56(NK- 1) (-)。原位杂交：EBER(-)。基因重排：TCRβ/TCRδ/TCRγ(-)。腮腺淋巴结活检：病理示右腮腺T区不典型增生；免疫组织化学检测结果示CD15(+)，CD20(+)，CD21(灶+)，CD3(Ki- 1)(-)，CD38(+)，CD79a(+)。原位杂交：EBER(-)。基因重排：TCRβ/TCRδ/TCRγ(-)。

图1颈部CT示右侧腮腺增大，密度增高伴强化(箭头)

Fig1Neck CT shows the right parotid gland is swollen，with the density increased and enhanced (the arrow)

图2胸腹盆增强CT示两肺上叶胸膜下微小结节(A，箭头)，腋窝淋巴结肿大(B，箭头)，腹膜后肿大淋巴结(C，箭头)，回盲部肠壁增厚(D，箭头)

Fig2CT scan shows subpleural nodules in the upper lobe of the bilateral lung(A，the arrow)，the enlarged subaxillary lymphnodes (B，the arrow)，the enlarged retroperitoneal lymphnodes (C，the arrow)，and the thickened bowel wall of ileocecum (D，the arrow)

患者入院后病情变化情况右颈部及腮腺淋巴结较前肿大，局部红肿热痛；腹痛较前减轻，但右下腹出现一约5 cm×5 cm包块，质韧，较固定，有压痛。右上肢剧痛，难以忍受。出现发热，体温最高达38.2℃。外周血培养5 d 16 h报警为NTM。诊断播散性NTM病，给予克拉霉素0.5g 每日2次，乙胺丁醇0.75g 每日1次，阿米卡星0.4g 每日1次，左氧氟沙星0.5g 每日1次。患者服药1周后颈部及腮腺淋巴结较前缩小，疼痛减轻，腹部包块缩小，质地变软，但仍有右上肢剧痛。遂行全身骨显像，结果示右肱骨上段、左股骨上段见放射性增高灶。右上臂MRI结果示右肱骨上段骨质破坏、骨膜增厚，相邻肱三头肌、大圆肌信号异常(图3)；下肢MRI示双侧股骨、耻坐骨异常信号。行CT引导下右肱骨上段骨穿刺活检，骨组织真菌培养10 d提示PM；病理结果示少许纤维组织显急性及慢性炎症，伴多量浆细胞浸润及散在吞噬细胞聚集(图4)。诊断马尔尼菲青霉菌病(penicilliosis marneffei，PSM)，加用伊曲康唑 20 ml每日2次。患者右上肢疼痛较前减轻，无腹痛、发热等。出院时查体：右侧颈部及腮腺淋巴结较前缩小；腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，触诊右下腹肿物消失。

图3右上臂MRI：右肱骨上段骨质破坏、骨膜增厚 (箭头)

Fig3MRI of the right upper arm：bone destruction and periosteal proliferation in the right upper humerus (the arrow)

图4肱骨病理结果显示少许纤维组织显急性及慢性炎症，伴多量浆细胞浸润及散在吞噬细胞聚集(HE，×300)

Fig4Pathology of humerus shows a few fibrous tissues with acute and chronic inflammation，along with a large number of plasma cells and scattered phagocyte infiltration(HE，×300)

患者出院后因不良反应停用阿米卡星，继续口服伊曲康唑和克拉霉素、左氧氟沙星、乙胺丁醇。2014年6月随诊，临床表现良好，右上肢疼痛、右侧颈部及腮腺淋巴结肿大消失，无腹痛、发热。复查血常规、血沉、hsCRP正常。患者口服伊曲康唑6个月、抗NTM药物20个月后停药。2016年6月随访，患者一般情况良好，无不适主诉。

讨 论

NTM是指结核分枝杆菌复合群与麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌[3]，广泛分布于自然环境中。人可以从环境中感染NTM而致病，水和土壤是其重要的传播途径。NTM病指感染NTM并引起相关组织、脏器的病变，最常见的临床表现是肺病，其次为淋巴结病、皮肤及皮下软组织病变、播散性病变。

播散性NTM病(disease of disseminated NTM，DDNTM)指全身有2处以上的病灶或血培养NTM阳性，多见于HIV感染者。主要病原菌为鸟分枝杆菌复合物及堪萨斯分枝杆菌。DDNTM临床表现多样，不易与其他感染区分。可有淋巴结、骨、肝、胃肠道等受累，最常见的症状为发热、盗汗、消瘦、贫血等，胃肠道症状有腹痛、腹泻等。诊断主要依靠血培养阳性，其次为骨髓、肝脏、淋巴结穿刺物培养阳性。NTM缺乏标准治疗方案，目前多主张首选新大环内酯类(如克拉霉素)，同时联合4～6种抗结核药，强化期6～12个月，巩固期12～18个月，NTM培养结果转阴后继续治疗12个月以上[3]。

本例患者HIV抗体阴性、血培养NTM阳性，为DDNTM。遗憾的是，该患者NTM并未进行分类，因外周血培养5 d 16 h报警，考虑为快速生长的NTM。非HIV感染者DDNTM较少见，常合并免疫缺陷，如长期使用激素及免疫抑制剂、恶性肿瘤等。Chou等[2]报道台湾非HIV感染者DDNTM 18例，其中10例(55%)有基础疾病，包括恶性肿瘤4例，使用免疫抑制剂4例，糖尿病3例。Chetchotisakd等[4]报道泰国129例非HIV感染者DDNTM，15例(12%)有基础疾病，如糖尿病、恶性肿瘤、地中海贫血等；59例(46%)合并其他感染，如沙门氏菌、念珠菌、青霉菌、组织胞浆菌等。

DDNTM可有腹痛、全身多发淋巴结肿大、肝脾大、体质量下降、发热、骨痛等表现，似乎可解释该患者病情全貌。但如上述文献所述，非HIV感染者DDNTM多有引起免疫缺陷的基础疾病或合并感染，本例是否能以一元论解释病情全貌，组织病理尤为重要。故我们给患者行肱骨穿刺活检，骨组织真菌培养为PM。最终该患者诊断为DDNTM合并PSM。

PSM是由PM引起的深部真菌感染。PM 是青霉菌属中唯一的温度双向型真菌，主要流行于东南亚各国及我国南方地区，如广东、广西。PM主要通过呼吸道传播，也可经皮肤外伤、消化道(食用带菌竹鼠)感染。PSM可有多种脏器受累，如肺、皮肤、骨关节、消化道、网状内皮系统，表现为咳嗽、咳痰、皮下结节或脓肿、骨痛、腹泻、肝脾大、淋巴结大等。PSM常见于HIV感染者，也可见于非HIV感染者。已证实HIV感染者PM的特异性抗原(Mplp)明显高于非HIV感染者，而特异性抗体(抗Mplp抗体)则相反，提示二者机体免疫状态不同，故临床表现及实验室特点不同[5]。Kawila等[6]分析了116例HIV感染者和34例非HIV感染者PSM临床表现及实验室检查，结果发现非HIV感染者年龄较大，发热、脾大、脐窝状丘疹少见，Sweet’s综合征、骨/关节感染多见，WBC、PLT、CD4细胞较高。PSM治疗首选两性霉素、伊曲康唑：对于HIV感染者，推荐静脉使用两性霉素B 0.6～1.0 mg/(kg·d) 2周，之后序贯以口服伊曲康唑400 mg/d 8～10周；对于非HIV感染者，目前尚无治疗共识[7]。

本例患者感染两种胞内病原体，并未找到肿瘤及HIV感染证据，推测该患者可能存在少见的免疫缺陷，如IL- 12/IL- 23-IFN-γ轴系异常相关的原发性免疫缺陷[8]。由于基因缺陷，此细胞因子通路功能异常，不能实现对胞内病原体的清除，从而出现多种机会性感染。累及该轴系基因突变所致的疾病称为孟德尔易感分枝杆菌疾病，以易患分支杆菌属和沙门杆菌属感染为特点。目前已发现该轴系异常主要包括5种编码蛋白的基因缺陷(IL- 12 RβI、IL- 12 p40、IFN-γB1、IFN-γB2)和信号传导子及转录激活子(STATI)的缺陷。目前报道较多的是高滴度抗IFN-γ抗体导致的NTM等机会性感染[9]，部分难治病性病例需要B细胞清除治疗，如抗CD20抗体[10]。本例治疗反应良好，但仍需密切随访，必要时进行IL- 12/IL- 23-IFN-γ轴系基因突变及抗细胞因子自身抗体检测。

综上，我们报道了一例非HIV感染者DDNTM合并PSM。该患者为中年男性，广西人，临床表现为腹痛、全身淋巴结肿大、体质量下降、发热、骨痛，HIV抗体阴性，血培养NTM阳性，肱骨穿刺组织培养PM阳性，予抗NTM及伊曲康唑治疗，随诊2年，临床表现良好。通过本例诊治经过，我们总结以下两点经验：(1)DDNTM多见于免疫缺陷人群或合并其他感染。如果HIV抗体阴性、血培养NTM阳性，需寻找基础疾病及合并的感染。(2)PSM可引起多脏器损害，对于无法解释的多系统损害且有南方PSM流行区生活史的患者，应高度怀疑PM感染，并及早进行病原学检查，以便及时诊断、治疗，从而降低病死率。

[1] 焦洋，范洪伟，刘金晶，等. HIV阴性者播散型马内菲青霉菌病五例临床特点分析[J]. 中华全科医师杂志，2016，15(12)：955- 957. DOI：10.3760/cma.j.issn. 1671- 7368.2016.12.016.

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