玉屏风颗粒联合枸地氯雷他定治疗慢性荨麻疹100例临床观察

苏玉华 施林林 施辛 闫志华 凌昕 朱磊 原丽琼 冯健清 成忠琴 杨志刚 陈玲玲

215004苏州大学附属第二医院皮肤科（苏玉华、施辛）；解放军第101医院皮肤科（施林林、杨志刚）；苏州市立医院皮肤科（陈玲玲）；苏州市中医院皮肤科（原丽琼）；太仓市中医院皮肤科（冯健清）；张家港市中医院皮肤科（成忠琴）；苏州市第七人民医院皮肤科（闫志华）；苏州工业园区星湖医院皮肤科（朱磊）；吴江市第一人民医院皮肤科（凌昕）

第二代非镇静H1抗组胺药为慢性荨麻疹治疗首选［1］，但临床上存在诸多疗效不佳的病例，尽管可将药物剂量增至2～4倍［2］，但循证医学证据不足。对于慢性荨麻疹症状控制后的维持治疗缺乏中医药研究。为评价中药联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹的疗效，及中药单独维持治疗慢性荨麻疹的疗效，我们于2015年6月至2016年6月在苏州大学附属第二医院、解放军第101医院等9家单位开展玉屏风颗粒联合枸地氯雷他定治疗慢性荨麻疹的多中心、随机双盲、安慰剂平行对照临床研究。

一、对象与方法

（一）对象：参照《药品注册管理办法》，在苏州大学附属第二医院、解放军第101医院、苏州市立医院、苏州市第七人民医院、苏州市中医院、太仓市中医院、张家港市中医院、苏州工业园区星湖医院和吴江市第一人民医院9个中心入选慢性荨麻疹患者100例。

入选标准：①年龄≥18岁，风团反复发作＞6周，就诊时可见风团［3］；②慢性荨麻疹中医诊断标准参照国家中医药管理局颁发的《中医病证诊断疗效标准》中有关“慢性瘾疹”诊断标准；③诱因不明确；④治疗前1个月内未口服糖皮质激素，1周内未服用抗组胺药；⑤自愿参加并签署知情同意书，能在观察中积极配合。

排除标准：①妊娠和哺乳期妇女；②患有心脏病、糖尿病、高血压等慢性系统性疾病；③物理刺激（压力、日光等）引起的荨麻疹、胆碱能性荨麻疹；④治疗过程中不能配合疗效观察；⑤抗核抗体阳性。

剔除标准：试验中途发现不符合病例入选标准者；自行停止或放弃参加试验者；因不良事件被迫停药者（但不良事件列入安全性评价）；未按试验方案用药者；试验期间合并使用非试验用药并有可能影响疗效评价者。本试验通过苏州大学附属第二医院医学伦理委员会批准。

（二）方法：

1.研究设计：中药安慰剂与试验药外观、包装和数量完全一致，按患者就诊顺序和药物序号依次发放药品。采用随机数字表法将受试者随机分组，患者以1∶1比例随机进入联合组或对照组。

2.用药及服药方法：联合组口服玉屏风颗粒（国药集团广东环球制药有限公司，国药准字Z10930036）5 g/次，3次/d，枸地氯雷他定片（商品名贝雪，扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司，国药准字H200900138）8.8mg/次，每天1次。对照组口服中药安慰剂以及枸地氯雷他定片，用法同上。两组患者均口服枸地氯雷他定4周，玉屏风颗粒或安慰剂8周。前4周为联合治疗阶段，后4周为维持阶段。

3.疗效观察与评估：

（1）观察方法：按照病例观察表所列项目检查记录。于治疗前及开始治疗后第2、4、6、8、12周（停药后4周）随访，于第2、4、6、8周时评定疗效，观察不良反应；于第12周观察复发情况，统计复发率。

（2）症状积分：参考Breneman等［4］的荨麻疹症状严重程度等级临床评分标准，对体征和症状按照4级评分法评价，①瘙痒情况：0分为无瘙痒；1分为轻度瘙痒，不影响睡眠；2分为中度瘙痒，每晚因瘙痒觉醒次数≤2次，影响睡眠，但不影响正常生活和工作；3分为重度瘙痒，每晚因瘙痒觉醒次数≥3次或无法入睡，影响睡眠和正常生活工作；②风团数量：0分为无，1分为1～10个，2分为11～20个，3分为 ＞20个；③风团发作频率：0分为无，1分为1次/d，2分为2～3次/d，3分为 ＞3次/d；④风团直径：0分为无，1分为0～＜1 cm，2分为1～2.5 cm，3分为＞2.5 cm；⑤风团持续时间：0分为无，1分为＞0且＜4 h，2分为4～12 h，3分为＞12 h。将各项评分相加为症状总积分（totalsymptom score，TSS）。

（3）疗效判断标准：症状积分下降指数（symptom score reduce index，SSRI）［5］=（治疗前 TSS-治疗后 TSS）/治疗前TSS×100%。根据SSRI判定临床疗效，痊愈：SSRI≥90%，显效：SSRI60% ～89%，好转：SSRI20% ～59%，无效：SSRI＜20%。总有效率=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。

（4）生活质量评价：采用改良皮肤病生活质量指数（dermatology life quality index，DLQI）调查表［6-7］进行评价，包括10个方面的问题，主要针对过去1周内荨麻疹对患者的影响设计，每个问题均采用4级评分法，即无、很少、多、非常严重，分别对应0、1、2、3分，总分为0～30分，积分值越高，表示生活质量越差，即荨麻疹对患者的生活质量影响越大。

4.安全性评价：每次就诊或随访时观察和记录药物相关性不良反应。

（三）统计学分析：由统计学人员对试验药物（含对照药物）进行封盲。采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，符合正态分布的两组间比较采用t检验，重复测量数据比较采用重复测量方差分析；计数资料组间比较采用χ2检验。非正态分布的计量资料及等级资料采用秩和检验。所有统计检验均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

二、结果

（一）一般资料：9个研究中心共纳入符合标准的慢性荨麻疹患者100例。研究结束时，联合组完成49例，脱落1例；对照组完成47例，脱落或剔除3例。联合组男20例，女29例，年龄（32.43±10.19）岁，病程（12.24±6.73）个月。对照组男19例，女28例，年龄（31.59±11.22）岁，病程（12.49±7.26）个月。两组在性别、年龄、病程、既往病史、临床表现、实验室资料（血尿常规及肝肾功能）等方面比较差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。

（二）TSS比较：治疗前联合组与对照组TSS（表1）差异无统计学意义（P=0.942）。用药后两组患者的TSS随治疗时间的延长而逐渐减低：治疗2周后，联合组与对照组间TSS差异有统计学意义（P=0.011）。维持治疗结束时，两组TSS差异有统计学意义（P＜0.01）。重复测量方差分析显示，患者TSS在不同时间点之间存在统计学差异（F=30.980，P＜0.01）。见表1。

（三）临床疗效：见表2。随治疗时间的延长，联合组总有效率逐渐增加；对照组在治疗2、4、6周末时总有效率增加，但在治疗8周末总有效率下降。治疗4周结束时，两组总有效率比较，差异有统计学意义（P=0.045）。维持阶段结束时（8周），两组总有效率差异有统计学意义（Z=4.157，P＜ 0.01）。

（四）生活质量评分分析：联合组与对照组间基线DLQI差异无统计学意义。治疗4周后，联合组DLQI显著低于对照组（P＜0.01）。维持阶段结束时，两组间DLQI差异有统计学意义（P＜0.01）。重复测量方差分析显示，不同时间两组DLQI差异有统计学意义（F=74.105，P＜0.01）。见表3。

（五）安全性评价：治疗前、治疗4周及8周后进行血、尿常规及肝、肾功能和心电图检查，均未发现异常。联合组服药后2例出现嗜睡，2例口干，1例头晕，不良反应发生率为10.20%；对照组服药后3例出现嗜睡，1例口干，1例头晕，1例胃肠不适，不良反应发生率为12.76%。均不影响治疗，未作特殊处理。两组间不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.155，P=0.694）。

（六）复发率比较：停止治疗后4周，联合组痊愈与显效的45例中，4例复发，复发率为8.89%；对照组痊愈与显效的30例中，11例复发，复发率为36.67%，两组间复发率差异有统计学意义（χ2=8.681，P=0.003）。

表1 两组慢性荨麻疹患者治疗前后症状总积分比较（±s）

表1 两组慢性荨麻疹患者治疗前后症状总积分比较（±s）

组别 例数 治疗前49 47联合组对照组t值P值10.71±3.88 10.65±3.39 0.073 0.942治疗阶段2周6.18±3.19 7.96±3.54 2.583 0.011 4周3.22±2.55 5.68±3.13 4.224＜0.01维持阶段6周2.02±2.21 4.19±2.67 4.348＜0.01 8周1.35±1.60 5.83±3.70 7.643＜0.01

表2 两组慢性荨麻疹患者临床疗效比较（例）

表3 两组慢性荨麻疹患者治疗前后皮肤病生活质量指数比较（±s）

表3 两组慢性荨麻疹患者治疗前后皮肤病生活质量指数比较（±s）

组别 例数 治疗前F值P值联合组对照组t值P值49 47 9.45±5.85 9.51±5.67 0.052 0.958治疗阶段2周5.47±2.77 7.21±3.19 2.863 0.005 4周2.41±1.81 5.60±2.37 7.429＜0.01维持阶段6周1.57±1.31 3.79±2.47 5.466＜0.01 8周0.71±0.91 6.11±3.38 10.698＜0.01 74.105＜0.01

三、讨论

慢性荨麻疹病因及发病机制复杂［8］，治疗困难，且复发率较高。基于这些现状，我们在常规使用枸地氯雷他定的同时联合应用玉屏风颗粒治疗慢性荨麻疹，并将维持治疗阶段纳入研究设计。结果显示，治疗4周末两组间TSS、DLQI总分以及总有效率差异均有统计学意义，提示枸地氯雷他定联合玉屏风颗粒治疗慢性荨麻疹较单独应用枸地氯雷他定疗效较好。维持治疗4周后，两组比较上述指标差异均有统计学意义，显示玉屏风颗粒在慢性荨麻疹症状控制后维持治疗效果肯定。

研究显示［9-10］，玉屏风散可益气固表、清除伏邪，发挥双向免疫调节作用。枸地氯雷他定能通过抑制炎症初期和进展期多个环节炎症介质如白细胞介素6、8和P选择素及细胞间黏附分子1表达而起到抗组胺、抗过敏及抗炎作用［11］。因此，枸地氯雷他定联合玉屏风颗粒治疗慢性荨麻疹，能有效抑制机体过敏反应和炎症反应，在治疗4周时取得比单独应用枸地氯雷他定更好的疗效。在症状控制后的维持阶段，玉屏风颗粒可更大程度地维持疗效，减少/减缓复发。

我们在本研究中还引入DLQI评估患者生活质量。研究发现，在治疗阶段和维持阶段两组DLQI差异均有统计学意义，提示无论在治疗阶段还是在维持阶段，联合组患者生活质量均得到明显改善。由于枸地氯雷他定消除半衰期可达25 h，停药后完全消除时间应达7个消除半衰期。因此6周末和8周末随访时，受试者体内已无枸地氯雷他定，但联合组显示出比对照组更好的疗效，此或系玉屏风颗粒的双向免疫调节作用。

本研究不足之处是没有设置空白对照组，未观察不用药时慢性荨麻疹的自然病程以及服用4周枸地氯雷他定后慢性荨麻疹病情的自然转归过程，未能较精确地评估安慰剂效应大小。另外9个中心仅纳入100例患者，例数偏少。期待更多严格设计的大样本试验进一步评估玉屏风颗粒单独或联合枸地氯雷他定治疗慢性荨麻疹的疗效。

声明国药集团广东环球制药有限公司仅提供安慰剂，未参与试验

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