中毒性巨结肠发病机制及内科治疗新进展

赵姣姣， 王玉平， 周永宁

兰州大学第一医院消化科 甘肃省胃肠病重点实验室，甘肃 兰州 730000

中毒性巨结肠(toxic megacolon，TMC)是在1950年首次提出的，主要由溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)引起多见。近年来,由于UC用药的合理规范化，合并TMC的发生率明显下降，临床上较少见到典型的TMC表现，但UC并发TMC病势凶猛，病死率高，其内科治疗仍是临床医师面临的一大挑战。临床症状除有腹痛、腹胀、黏液血便等临床常见表现外，特征性表现是严重的全身中毒症状及节段性或全结肠非梗阻性扩张，最明显的扩张部位在横结肠[1]。现阶段临床上诊断最常采用的标准还是JALAN等[2]提出的：(1)发热，体温>38.6 ℃；(2)心动过速，心率>120次/min；(3)白细胞计数>10.5×109L-1；(4)贫血；(5)腹部X线检查提示结肠扩张(直径>6 cm)；加下述几项如脱水、意识障碍、电解质紊乱和低血压中的任何一项。本病病死率高达30%，死亡的主要原因为急性穿孔并发全身多脏器功能衰竭[3-4]，临床相关研究[5]表明,早期识别、积极进行合理内科药物治疗对患者后期争取手术机会、降低死亡率、改善预后都有很大的意义，故对TMC发病机制的研究、早期在临床上及时发现及合理的内科治疗尤为重要。

1 发病机制

多种发病机制均可促进UC患者TMC的发展。TMC的病理特点是严重的炎症反应延伸到平滑肌层，麻痹结肠平滑肌导致结肠扩张，扩张的程度与炎症浸润的程度及溃疡的深度有关，而在典型的UC发病中,炎症反应仅存在于黏膜层[6]。UC并发TMC多发生于暴发性结肠炎初期或发生在首次发病的3个月内，也可因低钾或使用一些减弱胃动力的药物如抗胆碱能类药、某些抗抑郁药、阿片类药物及钡剂灌肠或结肠镜检查操作不当引发[7]。

慢性UC是一种与结肠动力障碍有关的炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)，结肠蠕动的减少是由于自主神经功能障碍或平滑肌的兴奋-收缩耦联的改变，在人与动物的实验中，改变结肠蠕动、某些神经肽的局部释放和炎症介质如血管活性肠肽、P物质、缓激肽、前列腺素、白三烯等均可诱发结肠炎。

TMC是UC引起的以结肠急性低张扩张有关的严重并发症，TMC的发病机制尚不明确，但一氧化氮(nitric oxide，NO)、内毒素、某些炎症介质等可能在其发病过程中起着关键的作用[8]，过度产生的可溶性炎症介质抑制了结肠肌的张力，刺激肠壁的神经递质释放出抑制性神经递质，导致结肠平滑肌层松弛。

MOURELLE等[9]研究认为，TMC与结肠固有肌层出现的诱导型NO合酶有关，局部产生过多的NO可能是结肠扩张的原因，是该并发症的特征。NO是由巨噬细胞和发炎的平滑肌细胞产生的，能诱导平滑肌松弛[6]。通过免疫染色能够在TMC患者的平滑肌层检测出诱导型NO合酶，但在结肠肿瘤或结肠炎症已经控制患者的结肠肌层检测不出。

NO由精氨酸合成，目前已知的存在形式有两种，一种是以构型的形式存在，是钙(Calcium，Ca2+)和钙调蛋白依赖的NO合酶，生理刺激下有少量的NO合成。另一种形式是非钙依赖的NO合酶，由内毒素和多种炎症细胞因子诱导，在很长一段时间内大量合成NO。MOURELLE等[9]通过研究NO合酶的活性和产生部位，测量NO合酶的构型及诱导活性，结果表明,合并TMC患者的结肠肌层中Ca2+依赖的构型的NO合酶的活性增加，而且非Ca2+依赖诱导型NO合酶也存在于TMC患者的肌层中，但不出现在结肠炎症已经控制的患者肌层中。用针对诱导型NO合酶的多克隆抗体对结肠切片进行免疫染色显示：诱导型NO合酶存在于TMC患者的固有肌纤维中，且非Ca2+依赖的NO合酶也可由内毒素诱导出[10]，这些结果表明，严重结肠松弛可能是结肠肌层炎症和细菌毒素诱导NO合酶产生过多的NO的结果。

ROEDIGER等[11]研究发现,将透析液导入直肠内,在一定时间里透析液会与肠腔内容物达到平衡，且亚硝酸盐是NO的氧化终产物，利用这一技术，他们测定出亚硝酸盐在肠腔内的释放在多数UC患者的活动期及感染性肠炎的患者中能够被检测出来，而在健康对照组的透析液中检测不出亚硝酸盐的含量，这一发现也表明,NO是由炎症细胞浸润到发炎的直肠黏膜产生的。瓜氨酸是由精氨酸通过酶促反应产生的NO终产物，在直肠活检的标本中,瓜氨酸的浓度在活动期UC患者中明显高于对照组，提示在活动期的UC中NO生成增多。

TMC患者结肠肌层Ca2+依赖和非Ca2+依赖NO合酶的活性均高于对照组。Ca2+依赖构型酶存在于内皮细胞和神经结构中，与炎症相关的新生血管的形成可能解释这一现象的产生。诱导型NO合酶存在于TMC患者肌层中，已经公认的是通过内毒素和几种炎症介质如肿瘤坏死因子、白介素-1、氧自由基等可以在巨噬细胞和平滑肌细胞中诱导出非Ca2+依赖NO合酶的活性，通过诱导型合酶来促进NO的产生。NO对人体结肠平滑肌的收缩起抑制作用，因此这些变化将导致结肠肌层松弛和结肠壁的逐渐扩张。在动物实验中，在口服肠道不吸收的广谱抗生素的肠道清洁作用下或使用糖皮质激素后，诱导型NO合酶含量降低，实验中这两种方法都可以防止结肠扩张。在使用NO合酶抑制剂阻断其对结肠的毒力之后，结肠的直径、结肠平滑肌的收缩力、结肠内的压力都在改善，同时这也为其内科治疗提供依据[12]。

2 内科治疗

TMC是一种罕见但致命的IBD的并发症，国外文献[13]报道，IBD并发TMC的发生率是1.6%～13%，国内发生率较国外低，石卉等[14]总结了UC患者525例临床特点，UC并发TMC的比例为0．7%，GREENSTEIN等[15]研究指出，急诊手术患者的死亡率高达30%，而择期手术的死亡率仅5%，因此，建议先行内科保守治疗，再择期手术，早期内科有效、合理的治疗仍是手术过渡的关键。

2.1一般支持治疗早期需要严密监护，密切观察患者生命体征，患者反复腹泻，大量液体丢失，及时建立静脉通道补液治疗，禁食、胃肠减压，早期开始全胃肠外营养，定期复查血常规、离子，尤其要注意低钾，腹胀、腹痛持续加重者，每12 h拍摄腹部平片，注意预防深静脉血栓发生。IBD患者血栓栓塞发生率高于正常者[16]，TMC术后下肢深静脉血栓形成发生率为1.2%～7.1%[17]，出现静脉血栓者应适当给予小剂量肝素抗凝[18]。

2.2体位疗法体位疗法有肛管排气、胃肠减压、体位改变等。间断地转动体位或肘膝卧位，可促进结肠气体的排出并减轻肠道内的压力，因为患者从仰卧位转成俯卧位或肘膝卧位时，气体可逐渐移至直肠或末端结肠而便于排出。其中，空肠减压被认为比通常的胃肠减压更为有效，对手术的施行也更为有利[19]，王颖等[20]曾对1例UC并发TMC的患者行结肠输出治疗，获得良好临床治疗效果。

2.3药物治疗

2.3.1 抗生素：广谱抗生素不是作为IBD或TMC患者的主要药物，而是为了减少感染性并发症与穿孔死亡率的发生。静脉注射氨苄青霉素覆盖范围与头孢菌素类相当，加用庆大霉素或甲硝唑是一种合适的选择[6]，SOBRADO等[21]也指出可供选择的治疗方案包括：广谱头孢曲松+甲硝唑、氨苄青霉素+环丙沙星、甲硝唑+氨苄青霉素。

2.3.2 糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)：静脉注射激素治疗仍为患者的一线用药，用于短期内TMC的缓解，对于IBD所致的TMC，多数学者推荐每日400 mg氢化可的松(100 mg,6 h/次)或60 mg甲强龙静脉注射5 d，如果类固醇治疗不能诱导缓解，应考虑联合使用免疫抑制剂[7]。GC主要是下调促炎基因的转录、抑制免疫细胞及黏附分子在炎症组织的表达而发挥作用。JALAN等[2]研究表明，仅给予支持治疗，UC合并TMC的病死率高达90%，加用静脉激素治疗，病死率降为34%。

2.3.3 免疫抑制剂：(1)环孢素A(CsA)：CsA属钙调神经蛋白抑制剂，具有强效免疫抑制作用的脂溶性多肽，起效快，半衰期短，没有增加手术并发症的风险，能选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞，常用量为3～5 mg/kg，其在顽固性UC中的疗效是肯定的[22]，VOGT[23]认为,环孢素的替代治疗应尽快在急性重症UC患者中开始使用，但在TMC治疗中的疗效并不肯定，考虑到其严重的不良反应，在使用时应谨慎，根据患者检查结果全面评估。

(2)他克莫司：钙调磷酸酶抑制剂，抑制白介素-2的产生和T淋巴细胞的活化[24]，与CsA作用类似，但其不良反应比CsA少，主要用于诱导缓解，建议优先选用他克莫司，其起效迅速，已被证实对于难治性UC是安全有效的[25]。国外曾有过对2例严重UC出现横结肠扩张患者使用他克莫司治疗后症状改善，避免了手术切除的文献报道[26]。他克莫司可以避免出现激素依赖，改善患者长期预后。

2.3.4 生物制剂：英夫利昔单抗用于治疗中、重度对常规激素治疗无效的UC患者[27-28]，是抗肿瘤坏死因子α抗体，主要用于诱导缓解及缓解后的维持治疗，生物制剂的大热，主要是由于其使用灵活，良好的短期-中期效果及维持治疗的可能性。国外1篇文献[29]报道,对UC并发TMC的患者，使用英夫利昔单抗5 mg/kg治疗后，临床症状及体征明显缓解，避免了手术切除的风险，在疾病缓解后行结肠镜检查，未发现炎症的活动，1年后随访也没有临床症状。印度也报道了1篇UC合并TMC使用英夫利昔单抗治疗成功，避免了结肠切除风险的成功案例[30]。

2.4高压氧疗法已有报道[31-32],高压氧(hyperbaric oxygen，HBO)在IBD治疗中发挥重要作用，它可增加肠道黏膜的含氧量，增强机体抗氧化能力，恢复机体正常的有氧代谢及生理功能，促进组织细胞增生，促进肠道内溃疡的愈合，同时抑制需氧菌和厌氧菌的繁殖及生长；使组织血管收缩，降低毛细血管的通透性，减轻肠壁的肿胀；促进有效侧支循环的建立，改善肠壁的血液供应，加快溃疡愈合；压缩肠道气体，减少TMC等严重并发症的产生。

KUROKI等[33]认为，给予HBO治疗TMC 48 h就会有显著效果,且没有明显不良反应。其认为HBO治疗TMC的作用机制可能是压缩肠道气体，减轻结肠扩张，且可以改善黏膜的血液循环，HBO也可以改变氮的扩散梯度，从而缩小结肠扩张的直径。HBO是治疗TMC的一种很有前途的辅助性非手术疗法。

对于免疫抑制剂、生物制剂在UC中的应用，特别是在急性重症UC或难治性UC中的应用是肯定的，作用也十分显著，但尚未有相关报道阐述其在TMC患者中的应用及其是否有效。本文复习相关国外文献发现，某些TMC患者使用免疫抑制剂、生物制剂治疗后，临床症状得到缓解，后期随访的过程中也没有发现疾病复发的倾向，能达到临床长期缓解。

UC并发TMC的患者在临床上若能早期识别，并积极给予合理的内科治疗，可使部分患者避免手术切除的风险，但若经过48～72 h积极有效地内科治疗后，患者症状无明显改善，或患者出现持续发热、全身中毒症状、大量便血和需持续输血、有肠穿孔征象者等需积极联系外科医师行手术治疗[5，34-35]。

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