免疫耐受在器官移植中的实验研究

杨旭光

摘要：我国每年开展的器官移植手术已超过1万例次，但器官移植后应用的免疫抑制剂作用范围太广泛，降低了机体的整体免疫功能，导致易发生感染、肿瘤和移植物失功。免疫耐受只对某一或某些抗原表现出耐受性，对其他抗原仍然具有良好的免疫性。

关键词：免疫耐受;器官移植;实验

一、免疫耐受现象

免疫耐受是指机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象，即抗原不能激活T细胞和B细胞完成特异的正常免疫应答的过程，不能产生正免疫应答的相应特异免疫效应细胞，不能执行正常免疫应答效应。

免疫耐受现象的例子很多。比如1945年，英国学者欧文发现一对异卵双胎的小牛胎盘血管相互融合，血液相互交流，在血液循环中都同时存在两种异型红细胞，他称这种个体为血型嵌合体。胎盘分离的双生小牛却互相发生排斥反应。

再比如，1953年，英国医学家彼得·梅达瓦等将CBA系黑鼠的淋巴细胞接种至胚胎期的A系白鼠或接种新生的A系白鼠，A系白鼠成熟后产生免疫耐受，能接受CBA系黑鼠的植皮，长期存活不被排斥。

还有1962年，Dresser发现，除新生期和胚胎期的动物可以人工诱导免疫耐受发生外，成年动物用去凝集的可溶性蛋白也可诱导出耐受。1967年，有人将树蛙的幼体去除脑下垂体，幼蛙成熟后，体内就不存在脑下垂体的特异性抗原，使取下的脑下垂体保持存活，移植到免疫系统未成熟的另一只幼蛙的皮肤下，待两只幼蛙成熟，将被移植进去的脑下垂体植回原来的幼蛙体内，结果它作为外来物而遭到排斥。如果第一只幼蛙只是去除半个脑下垂体，当这半个脑下垂体移到另一只幼蛙再植回时，却不受排斥。

再有，妊娠被免疫学认为是成功的自然同种异体移植，从受精卵到胎儿对母体来说都是“异物”，由于胎盘屏障的存在，母体免疫功能并未因妊娠而减弱，胎儿也未受免疫系统攻击，总体表现免疫耐受，其中机制尚不清楚。

二、免疫耐受状态的理论与假说

免疫耐受有中枢耐受和外周耐受之分。造成中枢耐受与外周耐受的免疫细胞状态不同，中枢耐受的形成作用于未成熟时的免疫细胞，外周耐受的形成作用于成熟免疫细胞。免疫耐受机制包括克隆清除、克隆禁忌、信息转导障碍、克隆失能、免疫隔离等。克隆清除是指胚胎期的免疫细胞高度分化形成淋巴细胞抗原识别受体库中的淋巴细胞受体接触抗原即被破坏清除，通过阴性选择发生凋亡。克隆禁忌是指免疫系统在发育早期或胚胎阶段受到抗原刺激不能发生克隆性增生相反被禁止克隆。王炜[1]研究观察CD4^+CD25^+T细胞在正常妊娠的免疫耐受及分娩发动中发挥重要作用。另外活化的T、B细胞有一定负反馈作用[2]，其分泌的轉化生长因子（TGF-β）能抑制淋巴细胞增殖，IL-10能抑制巨噬细胞活化及共刺激分子表达。信号转导障碍是在T、B的活化过程中，Lyn可使FcrII-B及CD22胞浆内ITIM中的酪氨酸磷酸化，进一步募集酪氨酸磷酸酶SHP-1及SHP，而传导负调控信号，使活化信号不能到达转录因子导致免疫细胞不活化，而致免疫耐受。CD5高表达使B细胞克隆失能，T细胞克隆失能与细胞内过量酪氨酸磷酸酶、caspase、信号降解分子、促基因沉默分子有关。免疫隔离是特殊部位脑、眼前房、胎盘因正常情况下免疫细胞不能到达，或有抑制性细胞因子如TGF-β、IL-4及IL-10的产生，致免疫细胞不能活化。

三、诱导免疫耐受的实验方法

诱导免疫耐受的相关因素包括机体的免疫功能状态、免疫系统发育程度、遗传基因、动物种系、抗原结构、抗原剂量、抗原刺激途径、抗原存在时间等。在移植排斥反应中，T细胞是核心因素。一些先天或实验因素造成的T淋巴细胞缺失的宿主如裸鼠、SCID小鼠或胸腺切除者，移植后一般不发生排斥反应，在人体器官移植术后使用兔抗人胸腺细胞球蛋白减少体内循环T淋巴细胞，则不会发生急性排斥反应。这种应用目前在临床应用是辅助性的，主要的还是免疫抑制剂。实验研究的主要内容是移植免疫耐受动物模型的建立以及探讨各种因素对移植免疫耐受的影响。

四、讨论与展望

形成免疫耐受的嵌合体对受者、供者双方都不发生排斥反应，是自然的生存状态，对比免疫抑制剂作用下的无排斥有其无可比拟的优势，是解决器官移植中排斥反应的理想方法。目前对免疫耐受现象的机制和其中涉及的细胞因子了解越来越多，近年来的研究多在建立免疫耐受的模型，控制的因素[3]主要是适量免疫抑制剂，亚致死量X光照射辅助，幼稚树突状细胞，CD4+CD25+调节性T细胞等。动物实验取得了比较明显的效果，但是临床还未见应用。科学在迅速发展，新技术也在不断出现，近年来发展的RNA干扰技术是诱导致免疫耐受的又一新方法，希望能早日找到理想的实用免疫耐受方法，为器官移植开辟完美融合之路。※

参考文献：

[1] 王炜.白细胞介素35在器官移植免疫中的研究进展[J].现代药物与临床，2018 （3）：713-716.

[2] 吕少诚，白纯，李先亮. B10细胞在器官移植术后免疫耐受中的研究现状和前景[J]. 解放军医学院学报，2016 （11）：1183-1185.

[3] 石炳毅，袁清. 器官移植免疫耐受研究进展[J].武汉大学学报（医学版），2016 （4）：529-531.