脂质体两性霉素B、泊沙康唑序贯治疗白血病儿童侵袭性肺曲霉菌病的临床观察

宋丽丽 朱莹莹 管玉洁 刘炜

白血病患儿由于化疗强度大、粒细胞缺乏时间长，极易合并侵袭性真菌感染。儿童血液系统疾病及恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的主要病原体以念珠菌和曲霉菌最常见[1]。最近儿童肿瘤协作组的研究显示，急性非淋巴细胞白血病感染相关的病死率为11%，其中超过半数与念珠菌和曲霉菌感染有关[2]。侵袭性曲霉菌病疗程长、花费高，部分患儿因感染控制不佳可影响原发病的治疗，因此急需寻找一种经济有效的治疗方案，近年来泊沙康唑作为一种新的三唑类抗真菌药物，已广泛应用于成人侵袭性曲霉菌病的预防和治疗。本研究应用脂质体两性霉素B、泊沙康唑序贯治疗白血病并侵袭性肺曲霉菌病患儿，取得良好效果，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月～2017年5月我院临床诊断/拟诊侵袭性肺曲霉菌病的白血病患儿52例，诊断标准参照儿童白血病及恶性肿瘤侵袭性真菌病诊疗建议[1]。年龄6 个月～10 岁（中位年龄5 岁），男28例，女24例，急性淋巴细胞白血病38例，急性非淋巴细胞白血病14例。所有患儿均无明显心、肝、肾功能障碍，无药物过敏史。按病历编号奇偶数分为试验组（26例）和对照组（26例）。该试验征得医学伦理委员会同意并在家长知情同意下进行。

1.2 方法 试验组第1～14 天给予脂质体两性霉素B 静滴，3～5ml·kg-1·d-1，从小剂量开始，第15 天起停用脂质体两性霉素B，改为泊沙康唑混悬液0.3～0.5ml·kg-1·d-1口服；对照组予脂质体两性霉素B静滴，用法同前至治疗结束。所有患儿均给予口服氯化钾缓释片预防低钾血症。所有患儿治疗时间不少于4 周，观察第4 周的有效率及不良反应发生情况。治疗期间观察患儿体温及有无过敏反应，监测血常规、肝肾功能、心肌酶、电解质。疗效判定标准参照血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[3]。

1.3 统计学分析 分别统计试验组及对照组第4 周的有效率及不良反应发生率。采用SPSS 17.0 软件进行数据处理，组间比较采用χ2检验，因本资料有2 个理论频数小于5 但大于1，所以χ2检验需使用连续校正公式，故χ2=0.000，P＞0.05。

2 结果

2.1 两组疗效比较 试验组总有效率与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组疗效比较[n（%）]

2.2 不良反应发生情况 试验组、对照组用药期间出现肝功能损害（Child-Pugh 分级评分＞7 分）分别为1、2例，低钾血症分别为1、16例，发热分别为0、1例，两组均未出现过敏反应、肾功能损害、血细胞减低。

3 讨论

由于长期使用免疫抑制剂、广谱抗生素、留置中央静脉导管，白血病患儿极易发生侵袭性真菌病。侵袭性真菌病（Invasive fungal disease，IFD）指真菌侵入人体，在器官、组织或血液中生长繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。曲霉菌是IFD最主要的致病菌之一，国外研究显示侵袭性曲霉菌病的病死率为49.3%。氟康唑已不推荐用于抗真菌的经验治疗，目前常用于经验治疗的推荐药物有伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B 脂质体、伏立康唑。而泊沙康唑已推荐为血液肿瘤患儿预防侵袭性真菌感染的药物之一。泊沙康唑有广谱抗菌活性，目前国内只有口服剂型，其治疗儿童侵袭性曲霉菌病的初始资料并不多。

泊沙康唑作为一种新型三唑类抗真菌药，主要通过阻止麦角固醇的合成，从而影响真菌细胞膜的结构和功能，有近似于两性霉素B 的抗菌谱，对念珠菌、曲霉菌最低抑菌浓度类似或低于其他三唑类制剂。国外研究显示[4]，泊沙康唑负荷于上皮细胞，能够抑制细胞中曲霉菌的生长至少48h，并保护因感染导致的损害，可同时抑制发芽和休眠的分生孢子。细胞内泊沙康唑的浓度是细胞外的40～50 倍，主要集中在细胞膜上，可抑制上皮细胞和巨噬细胞的真菌生长。泊沙康唑广泛分布于身体各处，主要分布于血管外组织（分布容积5～25L/kg），泊沙康唑蛋白结合率＞98%，主要是白蛋白，半衰期22～35h。口服泊沙康唑的吸收依赖于高脂饮食，其生物利用度受饮食的影响而变化。

脂质体两性霉素B 是治疗侵袭性曲霉菌病的经典药物，但该药需静脉应用，且具有明显的肝肾毒性、低钾血症等不良反应，增加了住院时长及治疗费用，且部分患儿因不能耐受而被迫停药。目前国内常用于院外治疗侵袭性曲霉菌病的药物为伏立康唑。本研究探讨脂质体两性霉素B、泊沙康唑序贯治疗侵袭性肺曲霉菌病的可行性、安全性，发现试验组总有效率与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示脂质体两性霉素B、泊沙康唑序贯治疗侵袭性肺曲霉菌有效，这与郑昌成等[5]的研究一致。试验组用药期间出现肝功能损害（Child-Pugh 分级评分＞7 分）1例,低钾血症1例,无发热、过敏反应、肾功能损害、血细胞减低。提示泊沙康唑具有良好的安全性。从药物经济学来讲，Al-Badriyeh 等[6]的研究表明泊沙康唑较伏立康唑总体费用每人节省AU$17458（29%），且泊沙康唑组具有更低的死亡率，以及因可能感染和口服不能耐受而中止的概率较低。Lundberg 等[7]的一项关于急性髓系白血病患者化疗后长期中性粒细胞减少的预防性抗真菌治疗的研究表明，泊沙康唑较氟康唑或伊曲康唑更具优势。

综上，脂质体两性霉素B、泊沙康唑序贯治疗侵袭性曲霉菌病安全、有效。泊沙康唑可用于儿童侵袭性肺曲霉菌院外治疗，且给药方便，依从性好，具有良好的药物经济性。