枸橼酸咖啡因联合经鼻高流量氧疗对早产儿呼吸暂停的疗效分析

李晓艳 张成云 安丽花 张 冰 肖景霞 刘冬杰

呼吸暂停（apnea of prematurity, AOP）是早产儿常见疾病，发病率高，可导致严重后遗症，甚至死亡，因此需要及时干预，有效治疗[1]。目前国内多采用枸橼酸咖啡因联合经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）治 疗 早产儿呼吸暂停。经鼻高流量氧疗（high flow nasal cannula，HFNC）作为一种易操作、舒适的无创通气模式，已在国外早产儿呼吸系统疾病中应用越来越广泛。我国早产儿应用经鼻高流量氧疗尚不成熟，与传统NCPAP 疗效和并发症对比，研究结果仍有争议，枸橼酸咖啡因可降低早产儿呼吸暂停发生率，减少视网膜病变、支气管肺发育不良及动脉导管未闭的发生，改善预后[2]。因此，采取合理的联合治疗可减少AOP 的发生，降低早产儿并发症发生率。我科应用枸橼酸咖啡因联合经鼻高流量氧疗治疗AOP,取得一定的临床效果，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2016年4月～2018年4月在我科住院的原发性呼吸暂停早产儿84例，且胎龄28～34 周,排除遗传代谢性疾病、先天性畸形及颅内出血患儿，经医院伦理委员会批准，家属签署知情同意书。按随机数字表分为枸橼酸咖啡因联合经鼻持续正压通气组（传统组，43例）和枸橼酸咖啡因联合经鼻高流量氧疗组（改良组，41例）。

1.2 诊断标准 呼吸暂停的标准：呼吸停止≥20s，或不足20s，但心率减慢约100 次/min，伴有青紫、血氧饱和度降低和肌张力减低。

1.3 方法

1.3.1 记录患儿一般情况 记录两组呼吸暂停早产儿的性别、胎龄、出生体质量。

1.3.2 治疗方法 早产儿常规治疗基础上，排除继发性呼吸暂停，予以弹足底、托背等触觉刺激，吸痰保持呼吸道通畅，箱式吸氧后仍反复发作，改良组应用枸橼酸咖啡因联合经鼻高流量氧疗，枸橼酸咖啡因首剂20mg/kg，24h 后予维持量10mg·kg-1·d-1，每天1 次静脉点滴，采用新西兰Fisher & Paykeln 公司的经鼻高流量氧疗（HFNC）湿化器，100%相对湿度，鼻导管外径为0.2cm,型号为CEO 120 Flexicare Medical Ltd。空氧混合器采用美国Bird 公司生产的Bird Blenders，初始参数设置：气体流量3～6L，气体加热至37℃。传统组应用枸橼酸咖啡因联合经鼻持续正压通气，鼻塞正压吸氧呼吸机初调参数设置：流量为6～8L/min，呼气末正压（PEEP）调为4～6cmH2O，余治疗与改良组一致。根据两组患儿临床病情和血气分析调节相关参数。若HFNC或NCPAP 治疗失败给予机械通气。治疗失败的标准：FiO2需大于60%，SpO2才能保持在88%～92%，或出现重度呼吸性酸中毒（血气分析pH＜7.2，PCO2＞65cmH2O），或出现反复呼吸暂停（＞4 次/h）。记录患儿治疗期间呼吸暂停发作情况、体质量增长速度、气管插管率、气漏发生率、腹胀发生率及鼻损伤（粘膜损伤或鼻扩张）率。

1.4 疗效判定标准 显效：用药24h 内呼吸暂停发生次数明显减少，72h 内未再发生呼吸暂停，呼吸节律正常；无效：用药72h 后呼吸暂停仍频发。

1.5 统计学方法 所有数据采用SPSS 17.0 统计软件包进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示。两组数据经正态性检验及方差齐性检验后用t 检验进行比较，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况比较 两组患儿性别构成、胎龄、出生体质量等一般情况差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 两组评价指标比较 与传统组相比，改良组治疗呼吸暂停疗效显著优于传统组（P＜0.05）。改良组体质量增长速度快于传统组（P＜0.05），再插管率与传统组比较无明显差异（P＞0.05）。改良组气漏、腹胀、鼻损伤（粘膜损伤或鼻扩张）发生率均低于传统组（P＜0.05），见表2。

表1 两组患儿一般情况比较

表2 两组评价指标比较[n（%）]

3 讨论

早产儿各器官和化学感受器发育不成熟，呼吸中枢发育不完善，对低氧血症和高碳酸血症的呼吸反应不敏感，呼吸肌功能差[3]，早产儿呼吸暂停发病率较高，约20%左右，体重越低，发病率越高，最高可达50%[4]。呼吸暂停可引起早产儿器官缺氧、甚至猝死，同时也可造成间接危害，如上机时间长、呼吸机相关性肺炎、支气管肺发育不良、视网膜病变等，故早期及时干预尤为重要。本研究对比枸橼酸咖啡因联合HFNC 与枸橼酸咖啡因联合 NCPAP对早产儿呼吸暂停的治疗效果，结果表明，与传统组相比，改良组总有效率高，体质量增长速度快，且气漏、腹胀、鼻损伤发生率均较低，两组患儿再插管率比较无明显差异。研究表明枸橼酸咖啡因联合HFNC 治疗早产儿原发性呼吸暂停疗效确切。

治疗早产儿呼吸暂停的常用药物为甲基黄嘌呤类药物，包括茶碱、氨茶碱、咖啡因，已使用40 余年[5]。与氨茶碱相比，咖啡因的优点包括：①咖啡因有安全的治疗窗，治疗有效浓度为5～25mg/L，低于50mg/L 时很少出现不良反应，安全剂量与中毒剂量相差较大，不容易蓄积中毒，氨茶碱治疗安全范围较窄，超剂量不良反应较多，需要监测血药浓度， 限制了其使用；②咖啡因脂溶性好，较快进入脑脊液刺激呼吸中枢，起效快，作用强；③咖啡因的血浆半衰期较长，血药浓度波动较小，且1 天1 次使用方便，咖啡因正逐渐取代氨茶碱作为国内治疗早产儿呼吸暂停的首选用药[6]。

HFNC 指通过无需密封的特制鼻塞导管（不同于普通吸氧鼻导管），直接经鼻输入加温湿化的空氧混合气体，流量大于1L/min（一般为2～8L/min），可提供呼气末正压，且与流量呈正相关[7]，在相同气体流量下产生的呼气末正压与患儿体重呈负相关[8]。与NCPAP相比，经鼻高流量氧疗治疗时患儿不仅耐受性好，在维持呼气末正压稳定的同时，也不影响吞咽及咳嗽反射，空氧混合气体经过加温湿化后更有利于排痰，改善气体交换。国外经过不断的临床使用，已肯定HFNC 安全性和有效性，近年迅速推广应用于新生儿和婴儿[9～11]，除用于早产儿呼吸暂停外，还可用于新生儿呼吸窘迫综合征、拔管后辅助呼吸支持、辅助NCPAP 撤离等，对胎龄小于28 周早产儿呼吸疾病的治疗效果尚不确定[12]。

综上所述，枸橼酸咖啡因联合HFNC 治疗早产儿原发性呼吸暂停疗效确切，且并发症相对较少，不会增加气胸、腹胀等不良反应的发生率，与国外相关研究一致[13]，国内仍需大样本多中心研究。