左心疾病相关肺高压流行病学及诊治策略现状

王治方 郑大为 孙乐波 李旎 徐国栋 邵国丰

由多种左心疾病导致的肺动脉高压被称为左心疾病相关肺高压（PH⁃LHD），其在左心疾病的并发症中较为常见。当其发展为右心功能不全后，提示较差的预后。目前国内外仍然没有针对PH⁃LHD患者的确切流行病学分析及具体诊治方案。本文将对PH⁃LHD的流行病学及诊治方案现状进行综述。

一、PH⁃LHD的定义

左心系统疾病发展到后期最终会引起肺动脉高压（PH），其中左心疾病（LHD）是引起PH最常见的原因[1]。最近欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会制定的指南中将PH定义为通过右心导管实验（RHC）评估的平均肺动脉压力（mPAP）≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），同时肺动脉楔压（PAWP）＞15 mm Hg可以被定义为PH⁃LHD[2⁃3]。最新指南根据血流动力学又把PH⁃LHD分为两种：单纯毛细血管后PH（Ipc⁃PH）和混合毛细血管后PH（Cpc⁃PH），并通过以下参数区分这两种类型，肺血管阻力（PVR）和舒张压梯度（DPG）。最新版指南引入了DPG（DPG=肺动脉舒张压-PAWP）这个参数，因为平均肺动脉压受血管阻力、左心充盈压等影响，而肺动脉舒张压却很少受这些因素影响[3]。同时有研究表明，PVR不仅预示着更差的预后，而且会增加心脏移植术后患者死亡率，因此通过血流动力学评估区分两者显得至关重要[4]。

二、PH⁃LHD的流行病学

PH⁃LHD真实的患病率，目前仍不清楚，并且大多是针对左心衰竭 [高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心肌病]患者进行统计，缺乏占此类疾病最大比例的左心瓣膜疾病患者。这是由于在人口统计及临床科室中缺乏有效的疾病上报及对于此类患者的登记。最近的相关研究都关注已登记的PH患者但是缺乏对占PH比例最大的PH⁃LHD患者的关注，这是由于三级转诊中心大多把这类患者归为PH并且转诊。

越南的一项单中心研究纳入了2 351例在心脏彩色多普勒超声（彩超）中提示肺动脉收缩压（PASP）升高进行了RHC的患者，报告称有53%的患者具有PH，这和澳大利亚的阿马代尔研究相符合，并且其中有86%的患者存在PH⁃LHD[5]。但在瑞士的PH登记中心的病例中（n=996），PH⁃LHD的患病率据报道称只有3.6%，尽管这和PHSANZ（澳大利亚和新西兰肺动脉高压学会）的数据库相符合，但是PH⁃LHD的患病率是被低估的，这是由于转诊偏倚的存在[6]。相似的情况在荷兰的Pulmo⁃Cor登记中心同样存在，1 500例的PH病例中PH⁃LHD的患病率只有20%[7]。值得注意的是，PH⁃LHD的真实患病率是被低估的，就国内而言，对于疑似PH⁃LHD患者普查性地应用RHC是较为困难的，并且也缺乏完善的登记转诊制度。因此，由于诊断手段及标准存在差异从而造成误诊及转诊偏倚的存在，目前国际上对于PH⁃LHD的真实患病率还没有统一的数据。

三、心脏彩超在评估PH⁃LHD中的进展

明确PH-LHD的诊断并不是一件容易的事，需要结合患者的既往史以及全面的检查手段。RHC虽然作为确定PH的金标准，但是由于存在如心律失常，肺动脉撕裂及血管栓塞的情况，并且患者在进行此检查时可能出现呼吸急促或是呼吸困难，所以在临床上很少应用。因此，心脏彩超被推荐为首诊的无创性检查。心脏彩超检查具有较好的可重复性和准确性，它可以通过多个参数来评估PASP、左室舒张末压（LVEDP）、左心舒张功能以及明确左心瓣膜疾病，由此来鉴别PH⁃LHD和其他PH。通过心脏彩超测量并计算得出充盈早期二尖瓣流速峰值（E）与舒张早期二尖瓣环流速（e’）比值（E/e’）可以可靠地评估左房压[8]。有研究结果表明E/e’小于9可以较好的区分晚期特发性肺动脉高压和PH⁃LHD[9]。PVR作为区别毛细血管前肺高压和毛细血管后肺高压以及评估患者预后的重要参数有重要的意义[10]。通过心脏彩超准确评估PVR的相关研究较少，并受多种因素制约，而且不同程度升高的PVR需应用不同的超声测算公式评估。最近的一项研究可能提供了一个有效的办法。关于Scalia等[11]的研究，提出了心超肺左房比率ePLAR这一参数（ePLAR=TRVmax/二尖瓣E/e’），最大三尖瓣反流流速（TRVmax）替代了mPAP，E/e’替代了PCWP，因此ePLAR可以评估TPG（跨肺压梯度=mPAP-PC⁃WP），研究者认定ePLAR越高预示了毛细血管前肺高压，ePLAR越低预示了毛细血管后肺高压[11]。计算ePLAR相较与通过RHC测定PVR来区别毛细血管前肺高压和毛细血管后肺高压显得更简单更有效。但仍需更多的相关临床研究来验证这一结论。

四、PH⁃LHD的治疗进展

与近年来在PH的治疗方面取得的进展相比，PH⁃LHD几乎没有取得任何进展，指南方针除了管理高血压病、容量状况以及改善基础疾病外，没有提供其他有效的治疗方法。其外，通过针对PH的治疗来控制PH⁃LHD患者中PH的价值还有待考证。近年来的靶向药物对改善PH⁃LHD患者的生存率及生活质量上有一定帮助。有学者针对PH的遗传学机制进行研究，这为PH的发生发展提供了依据，也为治疗PH提供了更多新的靶点[12]。除了药物治疗外，具体干预措施（左心室辅助装置植入、换瓣手术、心脏移植）可以酌情应用于此类患者，并有证据表明接受这些治疗的患者的预后有了明显改善[13]。

1.磷酸二酯酶5型抑制剂

磷酸二酯酶5型抑制剂越来越多地应用在PH⁃LHD患者中。有证据称西地那非应用于LVEF降低的心力衰竭（HErEF）合并PH的患者中，对缓解心力衰竭和PH都有快速的功效和良好的安全性，并在长期治疗中的表现是十分有效的并较容易耐受[14]。与安慰剂相比，行12周西地那非治疗能在不改变PCWP、mPAP、心率或体循环血管阻力的情况下显著减少肺血管阻力，同时在运动时表现出明显增加的心输出量[15]。运动能力、通气效率及生活质量也得到改善。同样有证据显示西地那非可能对PH⁃LHD的高危患者有调节和逆转异常通气状态的作用[16]。一项针对44例CpcPH合并LVEF保留的心力衰竭（HEpEF）患者的研究显示，应用6个月的西地那非和安慰剂相比改善了右心功能并且效果持续了12个月[17]。然而，此研究和另外相关研究表明，对HEpEF患者应用磷酸二酯酶5型抑制剂后，mPAP、PAWP、心输出量、最大携氧量、6 min步行实验以及临床状态评分未发现明显改变。并且在随后的研究中显示，西地那非并没有明显减少右心室的后负荷，反而可能降低左室的收缩力[18]。

2.血管内皮素受体拮抗剂

西塔生坦、马西替坦等作为新一代血管内皮素受体拮抗剂被应用于临床研究，在降低PH⁃LHD患者的PH上令人失望。但值得一提的是，西塔生坦在提高此类患者的生活质量上是有帮助的。有相关实验表明，对存在HEpEF的192例患者应用西塔生坦6个月，和安慰剂组相比是提高了运动耐量，但是左室质量和舒张功能并没有变化[19]。最新的BADDHY研究中，对存在HEpEF的20例患者（其中有4例患者明确为CpcPH）应用波生坦12周，对比安慰剂组表现出更差的PAP和右心房压力值[20]。最新的MELODY研究中，对明确为CpcPH（LVEF＞30%）合并HEpEF的63例患者应用马西替坦12周，随后评估其心功能级别和体液潴留情况，发现相较于对照组这两个指标并没有明显的差异，甚至出现恶化的情况，同时他们的PVR和右心房压力也并没有改善[21]。

3.鸟苷酸环化酶抑制剂

最近相关研究表明，PH的患者在应用利奥西呱（鸟苷酸环化酶抑制剂）后有明显获益[22]。接下来关于最新一代的鸟苷酸环化酶抑制剂应用于PH⁃LHD患者中的研究表明，虽然在改善PH上没有明显帮助，但是就提高患者的运动耐量上是有所改善的。在DILATE⁃1研究中，针对39例HEpEF（其中5例为CpcPH）患者使用利奥西呱治疗6 h后，mPAP和PVR并没有降低。值得关注的是，使用利奥西呱提示了比较不错的安全性和耐受性。提高利奥西呱的剂量可以在不增加心率的情况下提升心输出量和心脏指数[23]。最近，SOCRATES⁃PRE⁃SERVED研究中，针对患有HEpEF的477例患者应用维利西呱12周后，评估他们的左心房容积和氮末端脑钠肽前体，与对照组并没有明显的差异，但在生活质量上得到了提升[24]。

4.手术治疗

对明确存在左心瓣膜病合并PH的患者及时行瓣膜置换手术能有效降低患者的PH。PH没有超过体循环压力，对于PASP较高（＞50 mm Hg）的患者行二尖瓣置换术是一个比较安全的治疗手段，并且术后PH和PVR明显下降，心功能分级提高了[25]。当PH超过体循环压力时，瓣膜置换术会导致病死率升高。而且个别患者PAWP恢复正常但仍会有持续性的术后PH。对于手术而言，这一情况不一定代表它是个禁忌证，因为如果不通过手术治疗，这类患者的生存率会更低。

术后持续PH是导致三尖瓣反流的一个重要因素，也是造成右心衰竭的一个重要机制。目前对于术前中度以下的三尖瓣反流不作处理。但是，这些患者术后部分会出现三尖瓣反流加重，从而需再次手术治疗。但目前对于PH⁃LHD的研究主要集中于左心收缩、舒张功能障碍的患者，比如冠心病、扩张型心肌病以及高血压性心脏病所致PH。对于心脏瓣膜病方面的研究，国内外都较少，而且对于瓣膜置换后PH的转归及参数分析，国内有研究表明，二尖瓣狭窄患者术前肺动脉压力和术后PH复发的风险有相关性[26]。但是未发现针对左心瓣膜疾病相关PH患者的全面性临床研究。因此，如果有术前能甄别这类持续性的术后PH患者的预测因子，早期临床干预（药物治疗、同期行三尖瓣置换术）也许能改变术后PH的转归，从而提高患者的生存率。

五、总结与展望

综上所述，目前仍缺乏针对PH⁃LHD的大样本量流行病学研究。随着左心衰竭患者的增加，就目前而言，PH⁃LHD的真实患病率可能是被低估的。心脏彩超通过相关参数在诊断PH⁃LHD和评估PH⁃LHD的预后上，相较于RHC，其无创性及可重复性有一定优势，并且针对PVR替代参数的相关研究取得了一定进展。

最近针对PH的药物在应用于PH⁃LHD患者中的研究均表明，这些药物只停留在临床实验的背景下，用于临床治疗还需要大样本量的实验数据支持。但是西塔生坦及最新的鸟苷酸环化酶抑制剂可能有效地改善患者运动耐量及生存质量，因此期待更多关于这类药物应用于PH⁃LHD患者的研究。左心瓣膜疾病相关PH患者及时行手术治疗，对于改善预后是至关重要的。然而有一部分患者会出现术后持续的PH，针对此类患者，早期临床干预也许能改变术后PH的转归。但目前几乎没有全面的左心瓣膜置换术后PH转归及参数分析的研究。期待出现更多关于左心瓣膜病相关PH术前准确预估术后转归的相关研究，从而明确手术时机及术式来解决持续性的术后PH。