进展性脑梗死危险因素研究进展

胡春梅综述，陈 莉审校（重庆医科大学附属南川人民医院/重庆市南川区人民医院神经内科408400）

进展性脑梗死（PCI）是指在发病6 h至1周内，在接受了积极、正确的临床干预后，卒中的原发病理过程继续进展，神经功能缺失症状和体征进一步严重恶化的临床过程。我国每年缺血性脑卒中患病人数高达700万，PCI发生率约为30%，致残率和致死率高于一般脑梗死[1]。目前，防控脑梗死进展仍不理想，亟须提高对PCI的预防及诊治水平。目前，国内外学者对PCI的病因、病理及发病机制进行的大量研究表明，PCI是多种发病机制和多种危险因素共同作用的结果[2]，但学者对PCI的诱发进展和相关的危险因素的机制尚未得出一致性结论。因此，本文就近年来PCI的危险因素研究进展做一综述，以期发现早期预测的方法并进行及时有效的干预，防止PCI的发生。

1 高血压

高血压是引起PCI最重要的危险因素之一。据统计，70%的脑卒中患者患有高血压，长期高血压可导致动脉粥样硬化的发生和发展，从而导致局部狭窄、缺血远端、侧支循环差、狭窄程度高和血管闭塞等区域的血流减少，进一步导致PCI的恶化[3]。高血压患者脑血流量的自动调节范围很小且基线动脉血压高。即使轻微的血压波动也会导致脑血流量减少，缩小缺血半暗带区域，使其成为诱发PCI加重因素之一。对高血压和PCI之间的相关性研究发现，合并高血压的脑梗死患者血压水平高低与神经功能缺损程度及病死率密切相关[4]。WANG等[2]研究表明，高血压病与进展性卒中相关联，这与既往的有关研究结果一致。

高血压是PCI的危险因素之一，但如何把握降压目标值仍是临床亟待解决的问题，这可能与种族具有一定关联。我国脑血管病防治指南指出，当患者收缩压小于180mmHg（1mmHg=0.133kPa）、舒张压小于110mmHg时降压治疗不是第一干预因素，当脑梗死发生时，降压治疗应慎重，以保证远端脑血管有充足的灌流量和侧支循环的建立[5]。我国人群中脑卒中一级和二级预防的降压目标值仍不明确，目前，在预防PCI的血压控制中，仍强调达标（收缩压小于140 mm Hg）与个体化相结合，而目标值的确定仍需多中心、大样本临床研究结果，需要更多中国人群的临床研究数据。

2 糖尿病

国内外已有许多关于研究糖尿病与PCI相关性的文献报道。普遍认为糖尿病对PCI的危险性不亚于高血压[6]。有研究表明，糖尿病导致发生PCI的风险概率显著增加，随着血糖的升高，PCI患者病情发生恶化及死亡的风险显著增加[7]。在糖尿病患者血液中的高血糖水平导致脑组织中的葡萄糖增加，增加了无氧酵解和脑乳酸盐，乳酸的积累加剧了酸中毒，并可能导致细胞内中毒和脑组织缺血性坏死增加。高血糖可促进细胞的氧化损伤并损伤血管内皮细胞，从而损坏血管壁和加重脑梗死的症状。其也可能导致线粒体损伤，并最终导致细胞死亡。另外，由其引起的血液流变学异常及血管内皮功能损伤也是导致PCI的因素。

合并糖尿病的缺血性脑梗死患者早期进展及死亡风险更高，表明血糖水平影响脑卒中的发展和预后。糖尿病患者的高血糖水平导致合成的纤溶酶原激活物抑制剂-1的释放，其通过抑制组织纤溶酶原激活，使纤溶系统受到抑制，从而导致缺血性脑卒中的发生和发展。糖尿病在脑梗死进展组的发病率比非进展组和对照组更高，表明糖尿病与PCI存在相关性。目前，国内外研究表明，血糖增加是发生PCI的危险因素[8]。因此，为降低PCI发生率必须采取合理的措施降低血糖。

但张瑞萍等[9]研究表明，发生PCI后，血糖水平显著增高，血糖水平可作为PCI的预测因子，而糖尿病本身并不会导致PCI，不是预测PCI的因子。因此，监测脑梗死后血糖水平更有利于观察PCI，积极降低血糖以降低发生PCI的风险。

3 高脂血症

目前，大多数临床研究表明，高脂血症是PCI的独立危险因素之一。DOBKIN[10]研究表明，高脂血症增加了血液黏稠度，从而促进斑块的形成和发展，血脂高、血凝度高进一步促进了脑卒中的进展，进展组患者血脂水平明显高于非进展组。2017年宗学莉等[11]研究表明，低密度脂蛋白、载脂蛋白B升高易发生PCI。朱筱琦等[12]研究表明，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为PCI独立危险因素，应用受试者工作特征曲线将LDL-C分层后，高水平LDL-C仍为PCI的独立高危因素。临床应用LDL-C分层更有利于区分PCI的高危患者。国内其他研究亦表明，高脂血症可增加发生PCI的风险[13]。

4 同型半胱氨酸（Hcy）

Hcy是在腺苷转移酶作用下而合成的一种含硫氨基酸，是来源于食物的蛋氨酸代谢过程中的中间产物。1969年MCCULLY首次发现，Hcy与动脉粥样硬化存在某种联系，关于Hcy与动脉粥样硬化的相关研究开始兴起。血清高Hcy是PCI的危险因素之一。Hcy与PCI存在相关性，这种相关性独立于传统危险因素。

目前，已有多项研究表明，Hcy水平升高是心、脑血管疾病独立、明确、可干预的危险因素。高Hcy人群（≥16µmol/L）脑卒中风险增加了87%，脑卒中复发率和病死率均显著升高[14]。Hcy水平并不依赖于缺血性脑血管病的类型和临床严重程度，与高血压和糖尿病等传统因素无关，被认为是独立存在的危险因素。陈茹等[15]为探讨血清Hcy水平与缺血性脑卒中的关系，对比了病例组（PCI患者）和对照组（非PCI患者）治疗前后血清Hcy水平，结果显示，病例组患者治疗后血清Hcy水平明显低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），而对照组患者治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05），指出高Hcy血症是缺血性脑卒中的危险因素，血清Hcy水平可以作为PCI的辅助诊断指标。吴金辉等[16]也有相似的结论，其研究还表明使用叶酸、维生素B12降低Hcy指标，对治疗和预防PCI具有一定的疗效，值得在临床推广应用。

5 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化会引起颈动脉粥样硬化斑块形成，如果没有得到及时控制，会导致血管狭窄，最终导致血流动力学异常。目前，将颈动脉粥样硬化斑块分为稳定斑块和不稳定斑块。通过从斑块的组织病理学分析发现，其主要包含了脂质核心、新生血管和炎症细胞浸润的纤维帽。颈动脉粥样硬化斑块的主要病理特点包括斑块内脂质核心、纤维帽、钙沉积、出血等[17]。脂质核心的组成部分主要是游离的胆固醇结晶、胆固醇酯和胆固醇，这种物质也是斑块稳定与否的主要鉴别因素[18]。不稳定斑块是发生PCI的重要危险因素，分析其原因主要是由于颈动脉粥样硬化导致动脉血管狭窄，尤其是中、重度颈动脉粥样硬化；不稳定斑块出血破裂形成栓子，不仅可引起颈动脉管腔狭窄，还可导致患者出现临床症状，与斑块内部出血点的部位密切相关[19]。颅内外血管狭窄直接参与了脑内供血，是PCI独立危险因素之一[20]，独立于高血压、糖尿病等传统危险因素。血管狭窄会继发血流动力学改变，直接导致血管远端低灌注，侧支循环开放受阻，加重脑组织损伤程度，扩大梗死面积。脑血管主干重度狭窄甚至闭塞，将无法满足缺血神经细胞的血供，失去了挽救缺血半暗带的有效时机，使缺血神经细胞数量增加，发生PCI往往无法避免[21]。同时，有研究表明，PCI与非PCI患得颈动脉粥样硬化斑块都最易发生在颈总动脉的分叉处，二者之间具有非常密切的关系，PCI患者重度颈动脉粥样硬化及重度颈动脉狭窄明显高于对照组，证实了PCI患者颈动脉粥样硬化斑块是引起脑梗死早期进展的主要诱因[22]。

潘龙云[23]为探讨PCI与颈动脉粥样硬化的关系，对入选的PCI患者进行颈部血管超声检查后发现，中、重度颈动脉硬化狭窄明显多于非进展组。指出颈动脉斑块的不稳定性及血管狭窄程度与发生PCI明显相关。刘国超等[24]也发现，PCI患者颈动脉斑块检出率显著升高，血管内径显著缩小，表明颈动脉斑块形成及严重程度增加可增加发生PCI的风险。其结论与国内有关研究结果一致[16]。CAMPOS等[25]研究表明，PCI和普通型卒中患者颈内动脉斑块发生率分别为61.7%和38.3%；大脑中动脉狭窄发生率分别为45.0%和21.7%。动脉粥样硬化严重的脑梗死患者可增加斑块破裂及脱落的风险，进而增加发生PCI的风险。

6 发热及感染

体温升高也是PCI的危险因素之一，体温升高加重脑梗死患者的临床症状，增加脑代谢，影响预后，甚至可能致命。有研究表明，体温每升高1℃，发生PCI的危险性比体温下降患者高出2.4倍，而患者体温每上升1℃其相对危险性即呈指数增长[26]。发生PCI的风险性与体温升高的程度密切相关。但初始体温与卒中严重程度和溶栓治疗获益程度的关联性尚未完全明了。体温过高导致发生PCI的风险增加，然而低温治疗并没有表现出疗效，反而大大增加了并发症发生率，而其中有些是致命的，就目前而言，必须避免缺血性脑梗死患者体温过低或过高[27]。发热导致PCI的机制尚无定论。体温升高会影响缺血半暗带神经细胞的存活，引起局部乳酸堆积，导致缺血组织中兴奋氨基酸释放增加，加重神经细胞坏死，发生PCI的风险与发热程度呈正相关，患者体温升高时应根据患者个体状况采取措施降低体温，对降低发生PCI的风险具有积极作用[28]。

多种病原体感染包括巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、肺炎衣原体、幽门螺杆菌和血链球菌等均可诱发PCI。急性感染可能导致局部血栓形成（或增加其形成概率）。感染微生物如肺炎衣原体可能阻塞较大的动脉，促进动脉粥样硬化斑块的成熟。炎症细胞通过释放蛋白酶和凝血因子进一步刺激全身，可触发斑块破裂和血栓形成。感染也会使体温升高，加重脑卒中患者神经功能缺损及不良预后，由感染所引发的炎性细胞因子表达增加[29]，可能会进一步加重神经功能损伤。因此，感染是危险因素，早期监测感染指标，积极控制感染，以降低发生PCI的风险。

7 炎性细胞因子

肿瘤坏死因子（TNF）可分为 TNF-α 和 TNF-β，前者来自单核巨噬细胞，后者由活化T细胞产生，是具有重要生物活性的细胞因子，脑梗死后TNF-α表达显著升高，并可以激活P38MAPK通路路径的下游，细胞内钙超载，导致细胞损伤，破坏神经细胞质膜功能，影响神经细胞蛋白的合成及神经重塑，干扰神经细胞正常发育，抑制神经细胞线粒体发挥功能，促进炎性反应病理损伤加剧，参与了PCI的发病及病理变化过程[30]。有研究表明，TNF-α表达水平与PCI程度密切相关，梗死分级越重则表达水平越高，提示炎性细胞因子——TNF-α参与了PCI的病理生理过程[31]。

血浆脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）是由炎症细胞产生的一种磷脂酶，直接参与了动脉粥样硬化。循环中Lp-PLA2水平越高反映动脉粥样硬化斑块内的氧化应激程度越严重，而Lp-PLA2通过氧化应激反应、刺激血管生成等途径引起斑块内出血及斑块不稳定，进而发生急性心脑血管事件。朱少文等[32]研究表明，Lp-PLA2水平越高，患者发生PCI的可能性越大，这与国内相关文献报道相符[33]。此外，炎性细胞因子（C-反应蛋白、白细胞介素-6、白细胞介素-10）的异常表达均与PCI密切相关[34]。

另外，国内其他大量研究证实，PCI与多项危险因素显著相关。肥胖[35]、吸烟[36]、饮酒[37]、高纤维蛋白原水平[38]、高基质金属蛋白酶-9 水平[39]、高尿酸水平[40]、血清S100B[41]、短暂性脑缺血发作病史及神经系统症状持续时间[35]、病灶位于前循环或分水岭区或侧脑室体旁[42]等相关因素均值得临床医生加强关注。

综上所述，PCI与高血压、糖尿病、高Hcy血症、不稳定动脉粥样硬化斑块、发热和感染等危险因素密切相关，临床医生应及早识别，早期干预，采取积极控制血压、血糖，降低Hcy水平，稳定斑块，防控感染等措施，以降低PCI发生率，降低患者致残率、病死率，减轻患者家庭和社会经济负担。目前，对PCI的研究主要集中于危险因素、发病机制及其治疗方式的探索方面。国内外对PCI仍无非常有效的治疗方案，尽管选择组织型纤溶酶原激活剂和其他实验性疗法等治疗方式在一定程度上可缓解患者痛苦，但降低发生PCI风险最好的方法仍然是预防。识别高风险或有脑卒中倾向的人群，并针对具体因素采取必要的干预措施。