1例艾滋病合并新型隐球菌性脑膜炎患者抗真菌治疗的药学监护

张 磊，曹明雪，张彩平，赵庆国

1空军参谋部 门诊部，北京 100843；2解放军第302医院 药学部，北京 100039；3榆林中医医院 药剂科，陕西榆林 719000

隐球菌性脑膜炎是由隐球酵母属包囊酵母菌引起的机会性真菌感染，是真菌性脑膜炎最常见的原因，在艾滋病患者中尤为常见。每年新感染病例高达100万，全世界每年有181 100人因此病死亡，这使得隐球菌性脑膜炎成为全球严重传染病[1]。本文报告1例艾滋病合并隐球菌性脑膜炎患者，在抗真菌治疗过程中，药师协助临床医师提供合理安全的用药建议，提高治疗效果的案例。

1 病例资料 患者男，44岁，因“发热2周”于2017年8月20日入解放军第302医院。既往“美尼尔综合征10年，肛周脓肿1个月”。患者2周前无诱因出现发热，体温最高39℃，伴有畏寒、寒战，恶心、呕吐，头部胀痛。8月11日患者于当地医院就诊，予输液治疗(具体不详)，效果不佳。8月14日于北京宣武医院就诊，考虑病毒性脑膜炎，给予阿昔洛韦、甘露醇、醒脑静治疗后，恶心、呕吐减轻。8月15日患者化验结果回报：HIV抗体阳性。近1 d患者自觉头部发胀明显，为进一步诊治，急诊以“HIV抗体阳性”收入院。入院查体：体温38℃，脉搏84/min，呼吸18次/min，血压116/73 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，颈部僵硬感，余正常。头颅CT显示脑实质未见明确病变。

入院后在局麻下行腰椎穿刺术，化验结果回报：脑脊液压力＞330 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)。脑脊液常规：颜色无色、透明度清，细胞212×106/L，白细胞12×106/L，潘迪士试验阳性。脑脊液生化：脑脊液蛋白249.4 mg/L，脑脊液糖1.79 mmol/L，氯109.6 mmol/L，CD8+T淋巴细胞绝对计数544/µl，CD4+T淋巴细胞绝对计数15/µl，G实验47.3 pg/ml。血培养结果为新型隐球菌，对两性霉素B、沃尔康唑、伊曲康唑、氟康唑敏感。艾滋病病毒载量2.1×104copies/ml。诊断为隐球菌性脑膜炎，获得性免疫缺陷综合征。给予两性霉素B 6 mg/d逐渐增加至45 mg/d，联合氟胞嘧啶1.5 g/6 h进行抗真菌诱导治疗，甘露醇250 ml/8 h脱水降低颅内压，复方磺胺甲恶唑片0.96/d预防PCP感染。诱导治疗2周后患者脑脊液培养仍为阳性。临床药师建议延长诱导治疗时间。临床医生采纳药师建议继续使用目前治疗方案。

治疗4周后(2017年9月18日)脑脊液涂片仍可见隐球菌，患者无头晕、头痛、恶心、呕吐等不适，继续维持原方案治疗。诱导治疗8周后(2017年10月18日)，脑脊液培养仍为阳性，患者出现肾功能损害，血肌酐最高上升到232µmol/L，停用两性霉素B，改为氟康唑400 mg/d继续巩固治疗，并行拉替拉韦片和洛匹那韦/利托那韦片联合抗病毒治疗。治疗12周后(2017年11月13日)，患者脑脊液培养仍为阳性，一般情况可，无发热、头痛、头晕，无恶心、呕吐等不适，颅内压正常，予患者出院后继续氟康唑片0.3 g/12 h治疗，2周后复查。2017年12月6日，脑脊液涂片未见隐球菌，脑脊液常规阴性。

2 讨论 该例患者隐球菌性脑膜炎诊断明确，根据中国艾滋病诊疗指南第3版[2]和2018年中国隐球菌感染诊治专家共识[3]推荐的抗真菌治疗方案首选两性霉素B[0.5 ～ 0.7 mg/(kg·d)]联合氟胞嘧啶[100 mg/(kg·d)]诱导治疗2周，继用氟康唑(600 ～ 800 mg/d)±氟胞嘧啶[100 mg/(kg·d)]至少6周巩固期治疗，然后氟康唑200 mg/d维持治疗。本例患者使用两性霉素B联合氟胞嘧啶抗感染治疗，因两性霉素B的不良反应较多，说明书中推荐采用逐渐加量(每日5 mg)治疗，加至45 mg/d诱导治疗2周，给予氟胞嘧啶片1.5 g/6 h，均符合说明书及指南的推荐。

诱导期治疗第8周，患者脑脊液培养结果仍为阳性，分析原因：1)病原菌对目前抗感染治疗方案耐药；2)脑脊液中病原菌浓度较高，无法杀灭病原菌；3)患者免疫功能低下。同时患者出现肾功能损害，药师认为肾功能损伤与两性霉素B剂量相关，故建议停用两性霉素B，改为氟康唑400 mg/d继续巩固治疗(根据肌酐清除率氟康唑剂量减半)，并行拉替拉韦片和洛匹那韦/利托那韦片联合抗病毒治疗。巩固治疗6周后患者脑脊液转阴。本例患者脑脊液转阴经历诱导期8周和巩固期6周，共14周的时间。因此，对于诱导期使用两性霉素B联合氟胞嘧啶抗感染治疗，脑脊液持续阳性的患者，可适当延长诱导期治疗，并结合患者情况开展抗病毒治疗。

两性霉素B为多烯类具有杀菌作用的抗真菌药物，在隐球菌性脑膜炎的诱导治疗期需大量使用。在使用过程中极易出现不良反应，且毒性随使用剂量的增大而增加。有文献报道，两性霉素治疗HIV相关性隐球菌性脑膜炎期间，急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是常见的并发症，与高死亡率相关，尿液生物标记物检测可能反映早期亚临床两性霉素相关的AKI[5]。两性霉素诱导肾毒性的机制尚未完全了解。有人提出肾小管损伤和肾血管收缩均起重要作用[6]。两性霉素B插入到肾小管细胞膜中，从而产生滤过裂孔，使细胞膜通透性增加。除了该直接作用外，体外研究表明，两性霉素B导致的肾小管毒性约有1/2可能是由脱氧胆酸盐介导的，脱氧胆酸盐是一种去垢剂，常作为两性霉素B的增溶剂，可引起肾血管收缩，并且可使肾小球滤过率(GFR)降低50%以上[6-7]。故在治疗期间尽量避免合用其他对肾有毒性的药物，如磺胺类、氨基糖苷类以及万古霉素等。一旦发生肾小管酸中毒，两性霉素B的减量或停药在短期内难以迅速恢复[8]。两性霉素B相关的肾毒性在停止治疗后通常可逆，然而若再用药可再出现肾功能障碍[9]。

隐球菌脑膜炎治疗的一个重要组成部分是使用强效抗逆转录病毒药物进行免疫重建。然而，启动抗病毒治疗也可以导致并发症，如免疫重建综合征。考虑本例患者肾功能不全，给予拉替拉韦片和洛匹那韦/利托那韦片联合抗病毒治疗，治疗过程中医师与药师一起共同监测：1)患者T淋巴细胞计数；2)观察患者的体质量、体温、艾滋病相关症状及药物中毒征象(如疲倦、胃肠道反应)。治疗过程中患者未出现上述症状。

综上，隐球菌性脑膜炎是一种全球性的侵袭性真菌病，有很高的发病率及死亡率。目前，根据艾滋病诊疗指南，隐球菌性脑膜炎的治疗主要分为诱导、巩固和维持3个阶段。两性霉素B和氟胞嘧啶是诱导治疗的主要药物，在本例患者治疗过程中，临床药师主要监护了两性霉素B的用法用量和使用过程中出现的不良反应以及抗艾滋病病毒治疗药物的有效性和安全性。文献中对于无法耐受两性霉素B的患者，给予氟康唑800 mg/d加氟胞嘧啶(每日100 mg/kg，分4次口服)[5]。本例患者在两性霉素B不能耐受情况下，给予氟康唑400 mg/d巩固治疗，患者脑脊液转阴。经历诱导期8周和巩固期6周，共14周的时间。通过此次治疗，临床药师参与到药物治疗中，协助医生制订药物治疗方案，达到了较好的治疗效果。