糖尿病合并骨质疏松症研究现状

安艳军，曹天一，牟新

浙江中医药大学第二临床医学院，浙江 杭州 310053

糖尿病是当今社会影响全人类公共健康的主要疾病之一，国际糖尿病联合会在2013年发文指出世界范围内约有3.7亿人患有糖尿病，发展中国家占绝大多数，并预计2035年这一数字还将呈倍数增长，而我国的糖尿病人群位居全球首位，已达1亿人[1]。骨质疏松症是1种年龄相关性很大的骨骼系统疾病。近些年我国人口老龄化情况尤为严重，60岁及65岁以上人口均远超其他国家。我国公共卫生问题中骨质疏松症的占比日益增加[2]。糖尿病合并骨质疏松症即糖尿病性骨质疏松(Diabetic ostecporosis，DOP)是糖尿病在骨骼系统中的一种严重并发症，以骨组织结构破坏、骨量减少、骨脆性增加、易引发骨折为特征[3]。

现代医学对DOP及其病因病机的研究日益增加，但仍没有得出统一的结论，且对DOP的治疗也缺乏针对性，目前临床上多以长期生活方式干预、调控血糖、保证充分的光照、钙剂及维生素钙的补充、骨形成促进及骨破坏抑制剂的使用等方法进行治疗。但由于老年人收入减少支出增加导致的收支不平衡等经济因素，及文化水平低、对疾病认知少等心理因素，导致治疗依从性较差，疗效不尽人意[4]。中医学讲求整体观念、内外合参、辨证论治，中医在DOP的治疗中积累了宝贵的临床经验和理论基础认识。且随着国家对中医药发展的大力支持及中医学者对DOP研究的增多，中医药防治DOP的临床及理论研究都有了较大的发展。中医证候从古至今都是中医临床和理论的基础，是现代中医发展的关键问题，因此现代中医研究的核心和重点是中医证候[5]。

1 糖尿病合并骨质疏松症机制分析

目前较为明确的DOP发病机制主要有胰岛素因素、高血糖毒性及其并发症、钙磷代谢紊乱、性激素及药物影响等。1.1 胰岛素因素 主要包括胰岛素缺乏和胰岛素抵抗。胰岛素缺乏对骨组织的影响有：①抑制干细胞向成骨细胞分化，从而抑制成骨细胞的形成[6]；②成骨细胞合成代谢降低。胰岛素可以促进成骨细胞的合成代谢，增加骨形成[7]，反之胰岛素分泌的减少可能会造成成骨细胞合成代谢降低、骨形成减少；③胰岛素样生长因子(Insulin like growth factor 1，IGF-1)减少，会导致峰值骨量降低而发生骨质疏松[8]。胰岛素抵抗影响骨代谢的机制有：①作为胰岛素作用的靶器官之一，骨组织各组成部分的增生、分化、稳态维持等受胰岛素及其受体的调控。②胰岛素抵抗可能会影响肾脏1α-羟化酶水平[9]，抑制活性维生素D的合成，从而抑制骨形成，进而导致骨质疏松。③胰岛素抵抗患者的促炎因子如肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor α，TNF-α)、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)会有所增加[10～12]，而这些促炎因子易导致骨质疏松发生，此外，血脂水平对骨密度也有影响[13～14]。

1.2 高血糖毒性及其并发症 包括：①高血糖所致的体内高渗状态会影响成骨细胞形成[15]，也会促进尿钙排出、降低体内血钙浓度、减少骨钙沉积。②高血糖可以改变某些基因的表达，从而影响成骨细胞分化[16～17]。③高糖状态增加促炎相关因子，如TNF-α、IL-6的表达会增加破骨细胞的凋亡，导致骨质疏松[10～12]。④高血糖状态会刺激骨组织氧化应激反应，促进破骨细胞的骨吸收[18]。⑤长期的慢性高血糖会导致视网膜、神经、肾脏病变，增加老年人跌倒导致骨折的风险及骨质疏松症发生的风险[19～20]。⑥高血糖导致晚期糖基化终末产物(Advanced Glycation Endproducts，AGEs)形成增加，高浓度的AGEs会增强破骨细胞活性，促进骨吸收陷窝面积的扩大和数目增加，从而增加骨吸收[21]。同时能够通过抑制成骨细胞分化抑制骨形成[22]。

1.3 钙磷代谢紊乱 高血糖时由于尿糖增加，尿液渗透压升高，在渗透性利尿作用下促使大量的钙、磷、镁等离子排出，同时抑制肾小管对离子的重吸收，体内钙、磷、镁代谢呈现负平衡状态；体内钙、磷、镁的负平衡状态又会刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素，研究已证实甲状旁腺功能亢进对骨质疏松的形成有促进作用[23～24]。

1.4 性激素 雌激素已被证实对骨吸收有抑制作用，尤其是对绝经后骨质疏松患者使用雌激素或选择性雌激素受体激动剂取得了较好的效果。有研究证实2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2DM)患者体内的雌激素水平及雌激素受体表达均降低[25～26]。Huang CQ等[27]的研究发现在男性患者中血清低雌激素水平与DOP相关。除雌激素外，雄激素也是影响骨量的独立因素[28～29]。

1.5 药物因素 过氧化物酶增殖体活化受体γ(Peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ)可以促进骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化，抑制成骨细胞的分化，从而降低骨密度，增加骨折风险[30～31]。噻唑烷二酮类药物可以促进PPARγ的表达[32]，同时还可能通过抑制雌激素、雄激素的生成而影响骨密度[33]。

2 糖尿病合并骨质疏松症危险因素分析

骨质疏松症的危险因素分为不可控因素与可控因素，可控因素主要包括不健康生活方式、疾病、药物等。其中不健康生活方式包括体力活动少、吸烟、过量饮酒、过多饮用含咖啡因的饮料、营养失衡、蛋白质摄入过多或不足、钙和/或维生素D缺乏、高钠饮食、体重过低等。影响骨代谢的疾病包括性腺功能减退症等多种内分泌系统疾病、风湿免疫性疾病、胃肠道疾病、血液系统疾病、神经肌肉疾病、慢性肾脏及心肺疾病等。影响骨代谢的药物包括糖皮质激素、抗癫痫药物、芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素类似物、抗病毒药物、噻唑烷二酮类药物、质子泵抑制剂和过量甲状腺激素等[34]。不可控因素主要有种族(患骨质疏松症的风险：白种人高于黄种人，黄种人高于黑种人)、老龄化、女性绝经、脆性骨折家族史。

3 糖尿病合并骨质疏松症中医证候学研究进展

“证候”本质研究是中医理论现代化研究的主要领域，是在中医药理论指导下，运用包括现代医学在内的现代自然科学多学科理论、方法与手段，探索中医证候理论实质的科学研究。众多研究者对证候的实质进行了一系列有意义的探索。

糖尿病在中医学中属消渴病范畴，骨质疏松症在中医学属骨痿范畴，现今大多数的中医学者认为DOP应属“消渴合并骨痿”范畴。DOP的辨证分型不一，许多医者从不同方面对DOP的辨证分型做了大量的临床研究。陶乐维等[35]认为，在2型糖尿病的病程中，患者由正常骨量发展至骨质疏松阶段，开始出现气虚证、阳虚证、肾气虚证、肾阳虚证、肾精亏虚证、脾阳虚证、肝气郁结证、瘀血阻络证等证候。徐桢莹等[36]根据DOP患者临床表现主要分为阴虚证、气虚证、阳虚证、血瘀证和痰证。何斌[37]将40例老年DOP患者辨证分为肾精不足型与脾肾气虚型。冯晓红等[38]根据DOP患者临床症状分为痰湿型、气阴两虚型与肾虚型。2016年中华中医药学会糖尿病分会拟定“糖尿病合并骨质疏松中医诊疗标准”对DOP的中医病因病机及辩证论治做了总结，该标准认为本病应属“本虚标实、虚实夹杂”病症，主要由年老肾虚精亏，气血不足，或因寒湿之邪侵袭，使气血凝滞，络脉不通，筋骨失养，导致“骨痹”“筋痿”的发生。基本病机是本虚，其病位在骨与关节，其病性为本虚标实，肾虚、脾虚、肝肾不足尤以肾虚为病之本，血瘀、湿浊、寒湿为病之标，初起时以实证或虚证多见，发病日久则多虚实夹杂之证。将本病分为肝肾亏虚、阴阳俱虚、气滞血瘀3型，分别以壮骨丸(《丹溪心法》)加减、龟鹿二仙膏(《成方切用》)合二仙汤(《中医方剂临床手册》)加减、身痛逐瘀汤(《医林改错》)加减论治[39]。

DOP是随着老龄化日益突出的社会问题，严重影响患者生活质量，同时也造成了巨大的社会负担。近些年对DOP的相关研究逐年增多，但发生发展的机制还不完全清楚，且对DOP的预防治疗缺乏针对性的方法。中医在DOP方面的研究渐成热点，且取得了一定的成就，充分突显了中医诊治的特色和优势。对DOP，尤其是在中西医方面的协同发展，仍需进一步深入的研究，为DOP的诊治提供更加有效的治疗手段。