前白蛋白与心血管疾病相关性的研究进展

孙广峰 综述 甘润韬 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150000)

前白蛋白(prealbumin,PAB)又名转甲状腺素(transthyretin,TTR)，最初于1942年被发现，是一种急性负时相反应蛋白和非特异性宿主防御物质，以往在临床上主要被用于评估炎症反应、肝功能损害和营养不良。而近年来的大量研究揭示了PAB与许多心血管疾病均有密切关联，在心力衰竭、冠心病等疾病的病情严重程度和预后评估方面体现出特有的价值，可作为心内科临床工作中一项实用、易获取的指标来指导诊治过程。

1 PAB简介

PAB是一种由肝脏实质细胞、大脑脉络丛、视网膜色素上皮细胞、胰岛α细胞、卵黄囊内胚层、松果体等组织或部位合成和分泌的蛋白质[1]。完整的PAB分子为70 Å×55 Å×50 Å 大小的同源四聚体结构，每个亚基含127个氨基酸[2]，总相对分子质量为54 980。PAB最早可以在11.5周的胎儿脐带血中检测到，出生后血清浓度逐渐升高，正常成年人达20～40 mg/dL，50岁之后呈缓慢下降趋势，绝经期女性受雌激素水平影响，血清PAB水平往往偏低。

PAB的主要生理功能为转运甲状腺素，之后又发现其与维生素A的体内转运过程密切相关，这种同时参与人体激素和维生素转运的蛋白并不多见。在机体应激状态下，白介素(IL)-6等炎症介质会下调PAB水平，因此PAB也被视为一种急性负时相反应蛋白[3]。除此之外，PAB在认知、行为、神经元再生、神经元保护、轴突生长等生理过程中同样具有广泛作用[4]。

由于PAB半衰期为1.9 d，显著低于普通白蛋白，将其应用于人体营养评价、肝功能监测、应激反应强度评估等方面往往表现出更出色的灵敏度，目前正受到多个学科的重视，在心内科领域同样具有巨大的潜在价值。

2 PAB与心力衰竭之间的关系

心力衰竭是在心脏基础疾病上，由神经-内分泌系统、炎症反应、免疫异常等多种机制参与的全身性综合征。而心源性恶液质是慢性患者的终末阶段，预后往往极为恶劣，临床上约15%的慢性心力衰竭患者最终会发展至这一结局[5-6]，寻找相对敏感和特异的预测、评价指标对于此类患者至关重要，白蛋白和PAB都具备此作用，但白蛋白的变化迟缓，而PAB半衰期较短，用来评估蛋白营养状态时更加敏感，特别是对于近期出现病情变化的患者，及早识别营养不良并给予营养优化可能会极大地改善预后，适当的营养管理能以2 mg/(dL·d)的速度使PAB上升，并在9 d之内达到正常水平，而白蛋白却不能如此灵敏地反映心力衰竭患者体内的蛋白质摄入和流失情况[7]。

根据既往的一些研究，PAB水平的下降与透析和ICU患者的死亡率呈正相关[8],为了探索PAB与心力衰竭患者的结局是否也同样存在关联，Lourenço等[9]在一项研究中纳入659例心力衰竭患者，并在入院48 d之内检测其PAB水平，随后将院内死亡病例和病情好转出院患者的PAB水平进行了对比，发现入院PAB<15 mg/dL的患者其院内死亡风险升高3.22 倍(95%CI1.28～8.14，P=0.01)。在另一项入选514例心力衰竭患者的研究中，研究者将患者按照PAB是否低于15 mg/dL分为两组并分别进行了6个月随访，结果显示PAB<15 mg/mL的心力衰竭患者，其6个月全因死亡风险较PAB≥15 mg/dL组的患者增加2.49倍，心源性死亡的风险增加2.66倍[10]。Critsinelis等[11]的研究表明，在因心力衰竭植入需要左心辅助装置的患者中，术前PAB< 17 mg/dL的患者，其生存率显著低于PAB>17 mg/dL组的患者，且发生心力衰竭恶化、缺血性脑卒中、脓毒血症的风险更高，试验组还发现心力衰竭患者的PAB水平与丙氨酸转氨酶、谷草转氨酶以及总胆红素并无明确相关性，提示PAB预测心力衰竭患者预后的能力并非源于对肝功能的评价。与此类似， Yu等[12]研究了心脏手术前不同PAB水平患者的术后转归，结果显示心脏手术前PAB≤20 mg/dL的患者，术后发生感染的比例较PAB>20 mg/dL的患者明显增高(28%vs 5.4%)，而白蛋白和体重指数均未体现出此类相关性。除慢性心力衰竭外，心功能失代偿导致的急性心力衰竭1年内死亡率为30%～40%，再入院率为16%～50%，Franco 等[13-14]的研究显示36%的急性心力衰竭患者在入院时PAB<15 mg/dL，且与C反应蛋白(CRP)水平呈负相关，随访半年后，PAB<15 mg/dL组患者的全因死亡率显著高于PAB>15 mg/mL组患者(31%vs 21%,P<0.05)。值得注意的是，在PAB下降的心力衰竭患者中，有51%为心功能NYHAⅠ级和Ⅱ级，42%为NYHAⅢ～Ⅵ级，表明营养不良状态与心功能分级并无必然的联系，这也与既往一些探索炎症反应与心力衰竭之间关系的研究结论相符合，即蛋白营养不良的心力衰竭患者更倾向于表现出一种全身性炎症反应，从而使预后进一步恶化。

3 PAB与冠心病之间的关系

冠心病是动脉粥样硬化表现在冠状动脉并最终引起心脏功能或结构改变的一类疾病。其中炎症反应是近年来得到广泛研究和认可的动脉粥样硬化机制之一。已知CRP除了能反映系统性炎症外，还可作为一种炎症介质加速局部动脉粥样硬化的进展[15]。而PAB与CRP同属急性时相反应蛋白，在恶性肿瘤、感染、创伤等条件下表现出类似的病理生理变化和临床意义，因此许多研究人员进一步探究了PAB与动脉粥样硬化患者体内炎症反应之间的联系， Yeo等[16]在一项入选126例患者的回顾性病例对照研究中，将确诊为冠心病和除外冠心病的患者进行了对比，发现其血清PAB水平有显著下降趋势[(30.3±9.6)mg/dL vs (35.2±9.5)mg/dL，P<0.05]。Sezer等[17]的研究纳入了116例患者，并按照有无陈旧性心肌梗死、冠状动脉血运重建史、心绞痛、脑血管意外等动脉粥样硬化证据将其分为两组，经过对两组患者PAB水平的对比，发现在具备动脉粥样硬化证据的患者中，其血清PAB水平明显下降[(26.7±11.2)mg/dL vs (31.0±10.4)mg/dL，P<0.05]且PAB与CRP及铁蛋白皆呈负相关。

作为冠心病中的急重症，急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)往往是由于冠状动脉内粥样硬化斑块突然破裂后继发血栓形成而引起的冠状动脉急性闭塞。ACS发生之前机体内往往具有更加活跃的全身性或局部炎症反应，使纤维帽薄弱和炎症细胞浸润最明显处发生破裂，从而直接引发ACS，使患者血清PAB呈现更加显著的变化。据相关文献分析，PAB在ACS发生时所呈现出下降趋势其机制主要为ACS发生后PAB的miRNA表达水平本身即会受到体内糖皮质激素、肿瘤坏死因子-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎症介质的抑制性调控。此时若再合并纳差、呕吐、发热、疼痛、高血糖等状态，机体的热量丢失和蛋白质消耗均会显著上升，进一步使血清PAB水平降低。在心肌发生坏死后，PAB又因参与坏死物质的清除过程而被不断消耗，同样会降低其在外周血中的水平。

为了进一步深入探索PAB与冠状动脉病变的严重程度是否仍具有相关性，Zhang等[18]以Gensini 评分作为评价冠状动脉病变严重程度的指标，研究了867例ACS患者入院PAB水平与冠状动脉Gensini评分之间的联系，发现随着PAB水平在>32.28 mg/dL、25.36～32.28 mg/dL、20.99～25.36 mg/dL、<20.99 mg/dL四个区间的降低，其冠状动脉Gensini评分呈现上升趋势，提示PAB越低的ACS患者，其冠状动脉病变程度越重(P<0.001)。如果以超敏C反应蛋白(hs-CRP)与PAB之比作为观察指标，hs-CRP/PAB >0.027 7组的患者明显比hs-CRP/PAB<0.007 3的患者具有更高的Gensini评分、高Gensini评分比例以及三支病变比例[分别为(108.1±60.3)vs(89.1±59.1),P<0.001；38.1%vs 28.2%，P=0.021；72.8% vs 52.9%，P<0.001]，可见PAB不仅在ACS发生时有一定的诊断意义，而且对ACS患者的冠状动脉病变程度有着独立、直接的提示意义，即使在未行冠状动脉造影检查的ACS患者中，也可作为评估患者冠状动脉病变程度的重要指标之一。

4 PAB与淀粉样变性型心肌病之间的联系

淀粉样变性是指不可溶性淀粉样物质沉积于器官或组织的细胞外区，并导致其出现功能障碍的一组疾病。心脏内沉积的淀粉样物质最常见的为免疫球蛋白轻链和PAB，其形成淀粉样纤维沉积后常导致两种淀粉样变，一种是野生型基因产生的TTR，形成系统性老年淀粉样变(wild-type transthyretin,ATTRwt)；另一种是基因突变导致TTR构象发生改变、沉积后导致的遗传性TTR淀粉样变(variant transthyretin,ATTRv)[19]。引起ATTRv的基因变异多达100余种，在美国最常见的为122位点上异亮氨酸被缬氨酸替代的变异(Val122Ile)[20]。

ATTR的确诊有赖于心内膜活检，然而近年来随着影像学检查手段的快速发展，心脏磁共振成像、锝标记闪烁扫描法等非侵入性检查方法也有力提高了ATTR的诊断率[21]。在临床上，ATTRwt和ATTRv都表现为进行性加重的心力衰竭，诊断明确后患者生存期很难超过10年。传统治疗侧重于已出现的心力衰竭及其并发症和/或合并症的治疗，如危险因素控制、心脏节律管理、血容量管理等方面，而对于淀粉样物质的持续沉积往往无能为力，由于TTR大部分在肝脏产生，因此肝移植适用于病情严重的患者[22]。

尽管缺乏有说服力的特异性治疗，但目前已有的一些用于抑制淀粉样物质产生和清除已沉积淀粉样物质的靶向药物已进入2期甚至3期临床试验，且表现出不错的前景。Tafamidis是一种选择性抑制TTR错误折叠和淀粉样物质形成的稳定剂，用于延迟TTR淀粉样变性引起的神经损害[23]。一项入选128例ATTR患者的研究比较了Vyndaqel与安慰剂的疗效，观察指标基于对患者治疗18个月后的生活质量与神经损害的评价。结果显示服用Vyndaqel的患者中45%的神经功能改善或稳定，而安慰剂组则为30%，但遗憾的是结果中未纳入因需进行肝移植而早期退出研究的病情严重患者[24]。

在预后评价方面，欧洲心脏病学会近期根据一项入选869例ATTR患者的研究得出一种基于氮末端脑钠肽前体(NT-proBNP)和肾小球滤过率(eGFR)的危险分层系统，将NT-proBNP<3 000 ng/L且eGFR >45 mL/min的患者定义为Ⅰ级，NT-proBNP>3 000 ng/L且eGFR<45 mL/min的患者为Ⅲ级，剩余患者均归入Ⅱ级。研究结果显示Ⅰ级患者的中位生存期为69.2个月,Ⅱ级患者为46.7个月,Ⅲ级患者为24.1个月(P<0.000 1)。经过年龄校正后，Ⅲ级和Ⅱ级患者相对于Ⅰ级患者的死亡风险比分别为2.05(95%CI1.54～2.72,P<0.001)和3.80(95%CI2.73～5.28，P<0.001)。这种简单、便捷的危险分层系统同时适用于ATTRwt和ATTRv患者，对于评估患者的预后有着较为准确的意义[25]。

5 总结

总之，PAB作为一种急性时相反应蛋白，通过炎症反应机制参与了多种疾病的病理过程。在心脏疾病方面可提示心力衰竭患者心肌重构及心脏收缩功能的减退程度，联合CRP检测可提高急性和慢性心力衰竭患者发生不良预后的敏感度和特异性。还可对冠心病患者的冠状动脉病变程度和预后情况做出预测，在淀粉样变性型心肌病中作为始动因素和维持机制参与整个病理生理过程，与心内科多种疾病均有着密不可分的关系，未来仍需更多的大样本研究深入探索。