急性冠脉综合征预后的预测研究进展

高文君 综述 韩明华，2 审校

(1.昆明医科大学研究生院，云南 昆明 650000； 2.昆明医科大学第四附属医院心内科，云南 昆明 650000)

急性冠脉综合征是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，主要包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死。目前急性冠脉综合征发病率持续上升，已成为影响中国人健康的严重疾病之一，随着冠状动脉再灌注治疗,如经皮冠脉介入术、冠状动脉搭桥术或溶栓的广泛开展，急性冠脉综合征幸存者越来越多。全球急性冠脉事件登记(Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE)研究发现：急性冠脉综合征后，随访6个月到2年的全因死亡率为5.7%，其中56.0%归因于心血管事件[1]，冠心病二级预防能降低心脏不良事件(MACE)发生率，但治疗效果有个体差异[2]。准确预测急性冠脉综合征患者MACE再发生概率，识别临床高危患者，并加强对高危患者个体化管理，可改善患者远期预后，从而真正降低远期死亡率。其预后预测研究相继开展,为临床最佳决策提供依据。

1 生物标志物

1.1 传统的生物标志物

包括N-末端前脑利钠肽(NT-proBNP)、超敏肌钙蛋白T、C反应蛋白(CRP)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)。已有研究表明NT-proBNP在急性冠脉综合征患者中显著升高，并且高水平的NT-ProBNP与急性冠脉综合征患者MACE事件的发生有强联系，已成为不良预后的独立危险因子[3-4]。但是NT-ProBNP受肾功能及年龄的影响，在肾功能受损或高龄的患者中，起始水平较高[5]，是否根据年龄及肾功能确定新的预测截点(cut off)目前还不确定。超敏肌钙蛋白T升高(>14 ng/L)时，同样也能够预示患者预后不良，并且较传统肌钙蛋白T有更好地预测价值[6-7]，为了提高预测的准确性，根据年龄及性别不同分别设置新的预测截点，分别为28 ng/L(年龄>65岁)、9 ng/L(女性)、15.5 ng/L(男性)，发现根据年龄的分类其预测能力改进14.2%，而依据性别的截点值未见明显差别[8]。hs-CRP是急性非特异性炎性标志物，在急性冠脉综合征患者中，hs-CRP水平升高明显，这与斑块破裂、内皮损伤所引发一系列炎症反应有密切关系，升高的hs-CRP与急性冠脉综合征之后发生死亡事件关系密切，具有良好的死亡预测价值[9],同时Zamani等[10]研究发现CRP与白介素-6等炎性因子也只与急性冠脉综合征后的死亡有关，与再发的心肌梗死无明显关系。这可能是由于升高的CRP与纤维帽厚度及冠状动脉狭窄的程度无关[11]。预测的最佳截点，通过1年的随访，发现当hs-CRP>1.1 mg/L时，预示预后不佳[12]。在不同亚型的急性冠脉综合征中，hs-CRP预测能力有差异，通过2.8年的随访，在不稳定型心绞痛患者中的预测能力最强，其次为稳定型心绞痛，而在急性心肌梗死患者中最差，这是否与在急性心肌梗死不同时期采血有关，还需要进一步研究[13]。以上三种传统的生物标志物对急性冠脉综合征后再发的心肌梗死、心绞痛、甚至死亡等临床终点都有预测价值，通过试验比较，NT-proBNP具有更佳的表现[14]。

1.2 新型生物标志物

1.2.1 炎症性相关标志物

新型生物标志物血浆脂蛋白磷脂酶A2(LP-PLA2)具有促进炎性作用及动脉粥样硬化事件发生的作用[15]，它主要是由巨噬细胞、单核细胞、T淋巴细胞及肝细胞产生及分泌的。通过比较冠心病患者冠状动脉斑块的稳定性与LP-PLA2浓度的关系，发现升高的LP-PLA2与冠状动脉斑块破裂独立相关，是冠心病的危险因素[16]。Li等[17]收集了共152例急性冠脉综合征患者，142例无冠心病患者，随访4～10个月，发现急性冠脉综合征患者中LP-PLA2更加活跃，浓度更高[(22.36±1.23) mg/mL vs (19.74±3.85) mg/mL，P=0.027]，并且升高的LP-PLA2可增加MACE的发生率，PL-PLA2具有良好的预测价值。

1.2.2 组织受损修复相关标志物

心肌细胞属于不可再生细胞，心肌梗死后心肌修复的过程就是纤维组织瘢痕修复的过程。通常肉芽组织重构及瘢痕形成在心肌梗死发生后2～3周。有人发现了循环纤维细胞，1994年作为白细胞亚群被描述，其来源于骨髓，可随血循环到达全身的任何组织、器官，当有组织损伤时便可分化成为成纤维细胞参与组织的修复。在心肌梗死后7 d，不仅定居于心脏的成纤维细胞发挥修复作用，并且发现约有24%的心肌纤维细胞来自骨髓，这就说明了循环纤维细胞参与了心肌梗死后的修复过程[18]。在高血压、心肌缺血、心力衰竭时循环纤维细胞的水平升高。在不稳定型心绞痛预后的研究中，发现在不稳定型心绞痛中的循环纤维细胞较稳定型心绞痛患者及正常人的水平明显增高，出院随访1年后，发生MACE人群的起始循环纤维细胞的平均浓度大于未发生人群，循环纤维细胞是不稳定型心绞痛不良预后的重要预测因子，同时与NT-proBNP及心肌梗死溶栓治疗(Thrombolysis in Myocardial Infarction，TIMI)危险评分相比，其ROC曲线下面积(AUC)都高于后两者，说明其预测价值高[19]，但另一些研究表明，在急性心肌梗死后发现循环纤维细胞出现在血管粥样硬化的纤维帽中[20]，对血管粥样硬化的稳定有重要意义，这就说明循环纤维细胞不总是不利的。同时，急性冠脉综合征使得炎症和造血细胞因子水平增加，可以动员骨髓中的内皮祖细胞，从骨髓向心脏病变血管中迁移，修复血管内皮损伤[21]。血管内皮生长因子(VEGF)是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，它由很强的促进血管内皮细胞分裂增生的能力，并能增强毛细血管的通透性，所以又称为血管通透性因子，VEGF增加冠状动脉侧支循环灌注，能有效减少心肌缺血、坏死及功能不全，而且侧支循环的再生能力也直接影响心肌梗死患者的预后，Ramos等[22]研究了血管内皮细胞因子在冠心病的预测价值，通过与正常人相比，冠心病患者VEGF浓度较低，通过5年随访，VEGF浓度<40.865 pg/mL者增加MACE发生率，VEGF是一个保护性因子并且在预测方面有价值。

1.2.3 心肌损伤新型标志物

心肌受损后及肌钙蛋白释放入血，是传统有效的诊断急性冠脉综合征的一个重要的生物标志物，在预后风险预测方面，肌钙蛋白升高是急性冠脉综合征不良预后的一个独自预测因素，具有良好的预测价值[6-7]。除此之外，还有一些心肌特异性高的生物标志物，如微小核糖核酸(mircoRNA/miRNA)是一类小的非编码的RNA分子，其功能是调节基因的表达，通过与miRNA的3’端非编码区互补配对结合从而下调基因的表达。miRNA在不同组织和器官中的表达受时间及空间的限制，目前发现的有20余种，心脏富含的特异性高的miRNA有三种，包括miRNA-1、miRNA-208b、miRNA-499-5p，在心肌受损时，这些miRNAs可释放入血，并且miRNA理化性质稳定，可通过循环血液检测得到。在风险预测方面，30 d内 miRNA升高的水平在与急性心肌梗死的死亡率及心力衰竭呈正比，调整年龄、性别后，升高的miRNA是急性心肌梗死不良预后的独自危险因素，并且miRNA-1、miRNA-208和miRNA-499在预测方面的敏感性高，特异性均>80%，AUC>0.84，预测价值较好。与传统生物标志物相比，miRNA-208和miRNA-499与肌钙蛋白T的预测价值相当[23]。再如心型脂肪酸结合蛋白是一种心脏中富含的小胞质蛋白，在心脏外组织低浓度表达，可在胸痛发作后1～3 d在血液中被发现，6～8 d达到峰值而且血浆水平在24～30 d内恢复正常，与肌红蛋白相似，但较肌红蛋白更具有特异性，在急性心肌梗死后具有诊断价值，早在2006年 O’Donoghue等[24]的研究中，发现在急性冠脉综合征患者中有14.2%的患者的心型脂肪酸结合蛋白升高，这些患者更有可能发生死亡、再发的心肌梗死或心力衰竭，研究表明，与超敏肌钙蛋白T相比，心型脂肪酸结合蛋白准确性更高，但敏感性更低。该研究组认为，对早期胸痛的患者，可检测心型脂肪酸结合蛋白作为肌钙蛋白T的补充[25]。

1.2.4 其他

C-末端血管加压素前体是由血管加压素前体裂解成的C端含39氨基酸的糖肽类，且在血液中性质稳定，已成为抗利尿激素的替代物。近年来，C-末端血管加压素前体用于急性冠脉综合征预后预测的研究相继开展，在一个纳入980例心肌梗死患者的研究中，随访约1年，发现因发生MACE再入院的患者中有较高水平的C-末端血管加压素前体,它是急性心肌梗死后患者发生死亡或者心力衰竭的预测因子，独立于其他传统的危险因素[26]。另一项在住院期间的研究也发现，高水平的C-末端血管加压素前体增加急性心肌梗死患者的死亡风险率[27]，但在另一项与超敏肌钙蛋白T比较的研究中发现，非ST段抬高型心肌梗死的预后与升高的C-末端血管加压素前体没有明显联系[7]，C-末端血管加压素前体在急性冠脉综合征方面的预测价值还需要进一步探索。

2 危险评估量表

2.1 TIMI评分

关于TIMI评分量表对急性冠脉综合征的危险分层研究很多，在非ST段抬高性急性冠脉综合征中，它由7项组成，分别为：年龄≥65岁；3个或以上的冠心病危险因素；已知的冠状动脉狭窄(≥50%)；在过去的7年中使用阿司匹林；升高的心肌标志物；心电图上ST段≥0.5 mV的改变；在过去24 d有大于两次的心绞痛的发生；以上每一项为1分。研究发现TIMI评分为1分时在心肌梗死后7 d内MACE的发生率为4.7%，2分为8.3%，3分为13.2%，4分为19.9%，5分为26.2%，6分或7分为40.9%[28]。也有研究将0～2分为低危组，3～4分为中危组，5～7分为高危组[29]，对于30 d的MACE发生率的预测上，TIMI评分的特异性高为99%(95%CI97～100)，具有良好的预测能力[30]，对于较长时间的随访(6个月、12个月)发现，在低、中风险评分中，TIMI评分对于未来不良事件的预测没有显著的差异，而在高风险组，这种预测的差异才会显著增加[28]，在一项6个月的非ST段抬高型急性冠脉综合征患者随访观察中发现，TIMI评分在低分数组与未来MACE发生率的联系同样较弱(3.8%=TIMI 1,9.4%=TIMI 2,10.7%=TIMI 3,12.3%=TIMI 4)，为了提高TIMI评分的预测能力，有研究在此评分系统增加NT-proBNP和Kilip分级(≥3级)，结果表明在增加了上述评分项目时确实较TIMI评分有更好的表现[31]。TIMI评分在急性ST段抬高型心肌梗死预后的预测同样有价值，在2010年已写入了急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南中，且对急性心肌梗死患者的30 d预后具有良好的预测效能，在急性ST段抬高型心肌梗死中，评分的项目及分数与前者不同，TIMI评分共有8个变量，理论得分0～14分：年龄65～74/≥75岁(2/3分)、收缩压<100 mm Hg(1mm Hg=0.133 3 kPa)(3分)、心率>100次/min(2分)、Killip分级Ⅱ～Ⅳ级(2分)、前壁心肌梗死或左束支传导阻滞(1分)、糖尿病、高血压或心绞痛病史(1分)、体重<76 kg(1分)、发病至治疗时间>4 d(1分)。关于预测价值的评分截点值，在不同的受试人群中数值不同，曾有中国学者对此进行了研究，并计算出不同分值下的敏感性及特异性，随着分值的愈高，其敏感性下降，特异性上升，截点值为5分时，其敏感性为82.3%，特异性为59.8%，但是在此截点值下，30 d死亡风险仍很大，为了使广大患者受益，应该选择敏感性较高的截点值，并且在死亡分析上发现当分数<9分时其存活人数比例大，将9～14分的患者定义为高危组，0～2分的为低危组，其余为中危组[32]。在预测的准确性方面，有研究发现，左室射血分数会影响TIMI评分的预测结果，并且有降低TIMI评分的价值，原因在于TIMI评分项目中与未来发生再发心肌梗死没有显著的关联，而左室射血分数及肾小球滤过率与心肌梗死后死亡率有密切关系[33]；而后的另一项研究在TIMI评分中增加对左室射血分数的考虑后，确实能提高TIMI评分的效能AUC:(0.854 vs 0.803,P=0.033)[34]，所以在TIMI应用于急性ST段抬高型心肌梗死预后时，左室射血分数的影响不容忽视。

2.2 GRACE评分

急性冠脉综合征中，短期的预后研究已做过很多，但长期随访(>1年)及综合了急性冠脉综合征全部类型的预后研究很少，而GRACE就是这样的一个研究，从1999-2007年，涉及到30个国家，247家医院，纳入了70 395患者，在此基础上发展而来的GRACE危险评分是世界上各种关于急性冠脉综合征预后判断的危险评分中应用较多的一种[35]。GRACE评分系统可应用于院内病死率的预测及出院后6个月的全因死亡率的预测。院内病死率预测模型包括年龄、心率、动脉收缩压、血肌酐、Killip分级、是否有已知心脏事件、心肌酶标志物、ST段变化等8项，各项指标对应相应积分，各项积分相加得到总积分，积分越高，危险度越高，通常根据得分分成3组，Ⅰ组(低危组)<85分，Ⅱ组(中危组)85～133分，Ⅲ组(高危组)>133分[36]，在这个模型当中，心肌酶、心电图ST段变化、Killip评分等都对GRACE评分有重要作用[37]，但作为一个综合性评分，其每项都有存在的意义，在很多研究当中，都证实了GRACE对于院内死亡率的预测有很高的准确性[37-38]。出院后6个月GRACE危险评分模型之一包括：年龄、心力衰竭病史、心肌梗死病史、心率、收缩压、ST段压低、开始的血肌酐浓度、心肌酶超过正常值的高限、院内经皮冠脉介入术治疗等9项。研究发现在6个月预测全因死亡率上与最初GRACE评分效果一样好，并且研究进一步发现，预测6个月、1年、2年、3年、4年病死率的AUC值分别为：0.81、0.82、0.81、0.80,均>0.7，这说明GRACE在远期预后的预测中准确性很好。当然还有其他在GRACE评分模型基础上发展起来的评分模型，但其AUC值都较前者下降[37]。在与上述TIMI危险评分系统相比中，GRACE评分的预测30 d死亡率的能力优于TIMI评分(AUC 0.87 vs 0.60)[39]，而与HEART评分相比略差[40]。目前对于GRACE评分模型仍处于完善当中，有研究尝试增加生物标志物进入量表中，如血清钙浓度，有研究表明血清钙浓度下降会增加急性冠脉综合征患者院内死亡的风险，同时增加血清钙浓度到GRACE评分中可增加其预测的准确性(0.685 vs 0.746)，但仍需要更多的研究来支持这一理论[41]。GRACE评分与NT-proBNP相比，发现两者在急性心肌梗死的预后预测能力一样好[42]。

3 总结与展望

与评分量表相比，不论新的或是传统的生物标志物，都有简洁客观的优点，当然一些新的生物标志物真正应用于临床还有检测技术及费用的难题需要攻克。评分量表多维度评估疾病，更加精确地预测预后，但评分项目繁多，应用起来需要依靠电脑软件工具帮助，时效性受到一定限制。研究中已发现一些新的生物学标志物会有更多的临床研究，提供更多的临床依据，另一方面也需要对新的生物标志物进行再开发，发现有更重大意义的标志物。在评分量表的优化方面，尝试加入新的生物标志物或者简化量表都值得探寻。