经导管二尖瓣介入治疗研究进展

王慧 综述 饶莉 审校

(四川大学华西医院心内科，四川 成都 610041)

与其他介入治疗技术一样，经导管二尖瓣介入治疗技术的问世为那些不能耐受外科瓣膜置换或修复的患者带来福音，并且部分技术已经在多国多中心的临床应用中取得令人满意的疗效[1]，现就经导管二尖瓣介入治疗技术的研究进展做一盘点。

二尖瓣反流(mitral regurgitation,MR)是临床中常见的疾病或合并症。一项研究发现合并中、重度MR的主动脉瓣狭窄患者在接受经皮主动脉瓣植入(transcatheter aortic valve implantation,TAVI)术后死亡率和术后因心力衰竭再住院率升高，而这些风险的增加可能源自这一部分患者在术后MR程度未得到改善[2]。该研究纳入11 104例患者，其中3 481例(31.3%)患者合并中度MR，605例(5.5%)合并重度MR；TAVI术后1年，无MR、轻度MR、中度MR及重度MR组的死亡率分别为21.0%、21.5%、26.3%和28.0%(P<0.000 1)，术后心力衰竭再住院率分别为13.9%、15.8%、20.3%和23.4%(P<0.000 1)。因此，对MR的治疗不容轻视。

1 经导管二尖瓣瓣叶缘对缘成形术

经导管二尖瓣瓣叶缘对缘成形术(MitraClip系统)是当前经导管二尖瓣介入治疗领域应用最广泛的技术。一份来自于德国的报告[3]显示，有777例患者成功置入MitraClip装置，其中256例左室射血分数严重降低(射血分数<30%)，241例左室功能正常(射血分数>50%)以及280例介于两者之间(射血分数30%～50%)。三组患者都有较高的手术成功率、较低的围手术期并发症发生率和较少的残余MR。术后1年三组的死亡率依次是24.2%、18.9%、17.3%，主要不良心脏或心血管事件发生率依次是29.7%、23.5%、24.4%。三组中绝大多数患者的临床症状和生存质量得到改善，尤以射血分数<30%组患者最为明显。而Toyama等[4]的回顾性研究发现，相较于外科手术后的显著降低，二尖瓣瓣环纵向运动在植入MitraClip装置的患者中几乎无变化。由此可见，术前已有左室射血分数降低的患者更可能在MitraClip装置植入术中受益。

Mendirichaga等[5]评价了MitraClip系统在有症状的中或重度MR合并较高外科手术风险患者中的应用情况。分析中包括12项研究，含1 695例患者，平均年龄73岁，男性占69.8%，左心室射血分数32.5%，纽约心脏病协会心功分级(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级。手术成功率为89%，出院时生存率为98%，30 d生存率为97%，12个月的整体生存率为82%且此时的二尖瓣再干预率为3%。日本的一项前瞻性、多中心研究关于MitraClip装置植入术后30 d的随访也得到类似肯定的结果[6]。由此可见，使用MitraClip治疗MR是可行且安全的。

此外，MitraClip的疗效不仅体现在患者的临床表现方面，二尖瓣解剖形态也得到一定改善。在Herbrand等[7]的研究中，45例MR患者在植入MitraClip后根据心功能改善情况被分为两组：NYHA<1.5者为低反应组(n=25)，NYHA≥1.5者为高反应组(n=20)，6个月随访结果显示两组的MR程度均得到明显改善，但仅高反应组二尖瓣瓣环的周长[(126±13)mm vs(137±14)mm，P<0.01]和前后径[(29±4)mm vs(33±5)mm，P<0.01]有明显缩短，同时生存质量和功能状态也有质的提高[明尼苏达心力衰竭生存质量问卷表：(55±10)分vs(34±14)分，P<0.01]。

二尖瓣狭窄是MitraClip装置植入后可能的并发症之一，但鲜有报道。Alozie等[8]的研究发现，165例成功手术的患者中4例出现有症状的二尖瓣狭窄，而这4例均置入了至少2枚MitraClip。在Vemulapalli等[9]的研究中，403例成功接受MitraClip植入的患者除了从中获益外，术后1年的平均治疗费用也有明显下降，但术后出血率也由199‰增至298‰(P< 0.001)。这也对未来MitraClip系统的发展提出了新的方向与挑战。

一份来自德国经导管二尖瓣介入治疗中心的数据[10]指出，既往接受过主动脉瓣置换术(包括外科和介入两种方式)是MitraClip术后死亡的决定因素。791例MitraClip植入患者中有68例(8.6%)曾接受主动脉瓣置换(68.4%外科，31.6%介入)，置换组较未置换组年龄更大，术后严重MR残余率及30 d死亡率更高，一年生存率更低，而在总的置换人群中介入组比外科组生存率更低。不过此研究中置换人群与未置换人群数量差别较大，可能会使结果产生偏倚，而“介入置换比外科置换生存率低”可能也与患者就医时间、年龄、两种手术适应证选择偏倚等因素影响有关。

2 经导管二尖瓣植入术

经导管二尖瓣植入术(transcatheter mitral valve implantation,TMVI)作为二尖瓣介入治疗的重要技术也占有一席之地。一项来自欧洲介入治疗协会的调查报告[11]显示，MitraClip系统是目前临床最常用的技术(在91.8%的中心使用)，其次(41.5%)是TMVI，即在失败后的外科置换或修复的二尖瓣中进行“瓣中瓣”或“环中瓣”的瓣膜植入。

Yoon等[12]从多中心TMVI数据中将“瓣中瓣”植入和“环中瓣”植入的临床结果依据二尖瓣学术研究协会标准进行对比，结果显示“环中瓣”有更高的手术并发症和死亡率。研究发现，在248例接受TMVI的患者中，有176例接受“瓣中瓣”植入，72例接受“环中瓣”植入。前者较后者有更高的左室射血分数[(55.3±11.1)% vs(45.6±17.4)%，P<0.001]，更高的手术成功率(96.0% vs 83.3%，P=0.001)，更低的术后发生中度以上MR的概率(6.8% vs 19.4%，P=0.003)，更低的术后致命性出血率(2.3% vs 8.3%，P=0.03)，以及更低的急性肾损伤(4.0% vs 11.1%，P=0.03)，因而术后1年的全因死亡率前者较后者更低。在多变量分析中，“环中瓣”植入与全因死亡率独立相关(RR2.70,95%CI1.34～5.43,P=0.005)。而在另一项报道[13]中，13例接受“瓣中瓣”植入术的患者中，术后发生血栓相关功能障碍的有2例，另1例有异常的单瓣增厚，考虑也与血栓有关。对血栓相关功能障碍的2例患者采用依诺肝素治疗，其中1例的跨瓣压不降反升；而单瓣异常增厚的患者因抗凝治疗引起消化道出血而中止药物的使用，最终3例患者均采用双联抗血小板治疗。由此可见，术后常规口服抗血小板药治疗是必不可少的。

不管是“瓣中瓣”植入法还是“环中瓣”植入法，设备、手术操作、术后治疗等因素都需不断调整改进，手术安全性才能在未来得到更大的保障。

TMVI在现有研究中多用于治疗MR，而Bashir等[14]将此技术用于一例二尖瓣狭窄患者。该87岁女性患者患有慢性肾病、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、永久性起搏器植入、心房颤动伴Ⅲ级心功能等多种疾病，左室射血分数45%伴重度二尖瓣狭窄(瓣口面积0.8 cm2)和重度主动脉瓣狭窄[平均压差35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，瓣口面积0.6 cm2]。同时接受了TAVI和TMVI术，术后的经食管超声心动图示微量的二尖瓣瓣周反流，主动脉瓣跨瓣平均压差降为8 mm Hg且仅伴微量瓣周漏，无左室流出道梗阻，术后7 d顺利出院。

3 经导管二尖瓣瓣环成形术

经导管二尖瓣瓣环成形术在临床中应用相对较少。一项来自韩国的研究[15]纳入了5例受试者实施此项技术，除其中1例因冠状静脉解剖不适合该术式外，其余4例手术均获成功。在随后6个月中，MR(有效瓣口面积和反流率)和心腔大小(左心房和左室容积)逐渐减小，左室射血分数增加。在随访期间，2例持续性和永久性心房颤动自发地恢复到窦性心律，1例受试者因小分支冠状动脉阻塞而出现小面积心肌梗死，另1例在经历了心源性休克后6周死于顽固性心力衰竭。该研究中受试者术后出现的心脏反向重构(心室容积减少)和心电重构(心房颤动的逆转)是这种技术带来的疗效还是偶然现象，还需大样本研究才能明确。

4 其他

除了对各种技术疗效的研究，不少研究者将视角放在装置改进上，尤其是针对植入瓣膜。继往使用的植入瓣，如CardiAQ、Fortis等都模拟半月瓣的结构和功能，有3个瓣叶，瓣叶靠自膨胀支架支撑，支架对装置流入部所覆盖的心房施加压力，最大程度减少瓣周漏，同时抵消心室锚定力，以保征瓣膜的稳定。而Bozkurt等[16]设计的一款新型二叶式瓣膜则有两个不对称且灵活的瓣叶，横断面设计成D型，以更接近二尖瓣环的不规则结构，同时对瓣下装置的干扰降至最低程度，从而最大化人工瓣的几何开口面积，又不会干扰主动脉瓣的解剖和功能。Paim等[17]在猪的身上实验了一种由导管、螺旋弹簧基座和闭合胶囊组成核心结构的新型瓣膜装置，用以达到止血的目的。

当然，也有部分学者在现有技术基础上进行了一些创新与挑战。左室流出道梗阻是TMVI术后威胁生命的并发症之一。基于此，有研究者进行了一项临床前研究[18]，采用人为撕裂二尖瓣前叶的方法，以预防医源性左室流出道梗阻。在双平面X射线透视和心腔内超声心动图的引导下，将两根导管经猪的主动脉逆行通过主动脉瓣口，其中一根导管引导一种坚硬的外覆特殊绝缘材料的导丝经左室流出道穿刺二尖瓣A2区基底部进入左心房，另一根导管引导一末端呈圈套的导线跨二尖瓣瓣口进入左房，将前一根导线穿过圈套形成一闭合回路，对导丝通电，同时拉出导丝以撕裂二尖瓣前叶。这种方法被成功用于8只猪，术后通过解剖发现撕裂口长度约占瓣叶长度的(89±19)%，位置距瓣叶中线(0.5±0.4)mm。这一变化使得瓣叶远离左室流出道。在TMVI前撕裂者较未撕裂者左室流出道狭窄程度显著降低[(65±10)% vs(31±18)%，P<0.01]。Horn等[19]对232例患者采用深度镇静而非全身麻醉的方法实施MitraClip手术，效果良好。这种方法缩短了导管室和重症监护病房的准备时间，也降低了因全麻可能带来的诸多风险。

综上，经导管二尖瓣介入治疗技术在目前的临床和临床前研究中都取得了不错的效果。但仍然存在较多问题，如病例选择、手术操作的简化、器械的研发和优化、术后并发症预防等，解决这些问题有赖于更多临床研究的开展、创新的术式以及更优化的器械，相信在不久的将来会有更多相关临床研究报道，从而推动该项技术早日进入临床应用，使更多患者获益。