结肠炎相关结肠癌机制研究进展

宋华琛，唐晓楠，张海婧，王文杰，吴练秋

(中国医学科学院 北京协和医学院 药物研究所 天然药物活性物质与功能国家重点实验室， 北京 100050)

炎性肠道疾病(inflammatory bowel disease，IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)，1925年报道结肠炎相关结肠癌(colitis associated cancer，CAC)的发生、发展与UC密切相关，表现为UC患者患CAC的风险明显高于普通人群[1]。目前这种关联越来越被广泛认可，即当结肠组织在溃疡性慢性炎性反应条件持续刺激下，结肠上皮细胞可能发生癌变，最终导致CAC的发生，并且具有抗UC疗效的化合物，如雷公藤红素可以显著降低癌变风险[2]。溃疡性结肠炎久治不愈极易发生癌变，故通常认为迁延不愈的UC是CAC的癌前病变，累计超过十年的结肠炎，其癌变率可高达10%[3]。目前有关CAC的具体发病机制尚未完全阐明，一般认为是炎性反应、免疫微环境以及肠道菌群紊乱等多因素共同综合作用的结果。本文回顾并总结了近年来与CAC发生、发展和恶性变密切相关的主要发病机制，以上各因素交互影响促发并协同推进CAC的病理生理过程。

1 NF-κB 通路与炎性反应对CAC的影响

NF-κB 是先天性免疫和炎性反应的关键调控分子，也是重要的内源性肿瘤启动子，它是连接炎性反

应和肿瘤的重要桥梁。NF-κB 与CAC肿瘤样病变的起始和发展密切相关[4- 5]，另外，肠上皮细胞NF-κB通路中的IKK-β基因被抑制后，CAC的发生率显著降低[6]。

NF-κB主要在两个方面促进CAC病情发展。一方面，NF-κB可以通过Toll样受体-髓样分化因子88 (myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88)信号通路和由炎性因子TNF-α和IL- 1β介导的信号通路，形成促进CAC的炎性微环境[7]。另一方面，在致癌因子作用下，NF-κB通路激活后可导致细胞遗传改变，比如基因扩增、缺失和突变等，以及通过诱导抗凋亡基因的表达，抑制癌前细胞凋亡，从而促进CAC癌细胞存活[8]。

在肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)中，NF-κB p50亚基的同源二聚体能够缓慢激动NF-κB，并作用于TAMs使其表型肿瘤化[9]。NF-κB信号链通过对炎性反应的程度进行变阻器式调节，产生大量炎性因子，促使炎性病灶转化成癌症，并且能够使TAMs在转移性肿瘤中维持炎性微环境，而这种炎性微环境又进一步加重了炎性反应向CAC表型的转变。NF-κB通路作为基本分子通路，与多种机制形成通路网络进行共同调节，参与结肠上皮细胞基因突变，促进CAC病变的发生和发展。

2 STAT3通路在CAC中的作用

信号转导子和转录激活子(signal transducers and activator of transcription，STAT)家族中STAT3与CAC关系最为密切[10]。高表达的STAT3可以诱导增殖相关基因的表达，如周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)，还可诱导抗凋亡基因的表达，如人B细胞淋巴瘤-XL(B cell lymphoma-extra large，BCL-XL)和人B细胞淋巴瘤- 2(B cell lymphoma- 2，BCL- 2)。另外，在肠上皮细胞中高表达的STAT3在增加结肠上皮对结肠炎易感性的同时，还可以通过介导 IL- 6和IL- 1的分泌从而提高CAC肿瘤的发生率[11]，其中IL- 6是促进炎性反应向CAC转化的重要因子，它的下游通常是STAT通路。利用IL- 6-/-小鼠作为CAC模型动物极大地降低了肿瘤发生率，表现出磷酸化STAT3和 BCL-XL的表达下调[12]；给予有效的靶向抑制剂将会抑制IL- 6/STAT3通路和BCL- 2的上调，同时提高促凋亡标志因子BAX的表达[13]。

STAT3还有某些特殊诱发CAC的致病作用。首先，STAT3可通过一种肠道共生细菌——产肠毒素脆弱类杆菌诱导结肠炎发生，最终导致CAC的产生[14]。其次，在与血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)相关发生的CAC中STAT3通路机制也已被阐明。在CAC患者的肠上皮细胞中发现VEGFR2的激活，且肠上皮细胞增殖和肿瘤生长过程均需要激活VEGFR2/STAT3通路。

Janus激酶(Janus Kinase，JAK)能够与配体结合后发生二聚化而激活，可使磷酸化的STAT进入核内将胞外信号传入胞核内，调节基因表达，在长期结肠炎侵袭下激活的JAK/STAT3通路可参与结肠上皮异常隐窝的形成[8]。故JAK/STAT3通路也是从结肠炎性反应转化成CAC过程中重要的机制之一。

3 肠道菌群紊乱与失衡对CAC的影响

人体正常肠道菌群按一定的比例组合，各菌群间互相制约，互相依存，在质和量上形成一种生态平衡。肠道菌群与免疫细胞间的相互作用可刺激黏膜免疫系统成熟，阻止病原菌在宿主肠内定植，保证黏膜屏障的完整性。肠道菌群紊乱会引发免疫系统紊乱，进而促成CAC。此外，UC向CAC转变过程中逐渐形成的肿瘤微环境会打破肠道微生态平衡，同时肠道菌群的紊乱又会正反馈加剧肿瘤的发展。

肠道菌群紊乱促进UC向CAC的转化，表现为致病菌群增加以及益生菌的减少[15]。粪肠球菌enterococcusfaecalis可以刺激肠道免疫系统产生氧自由基 (reactive oxygen species, ROS)，过多ROS能够促使结肠上皮细胞发生恶变[16]；金黄色葡萄球菌streptococcusbovis可刺激肠道免疫系统产生促炎性因子(如IL- 6、IL- 8、IL- 17等)[17]；产肠毒素脆弱拟杆菌(enterotoxigenicB.fragilis，ETBF)代谢产生毒蛋白fragilysin可刺激肠道黏膜细胞分泌促炎性因子IL- 8，促进IBD的发生[18]。Fragilysin还能激发原癌基因c-Myc的转录活性，促进肿瘤活性，增加CAC癌变风险[19]，此外产肠毒素拟杆菌还可造成肠道组织的损坏和溃疡，激活STAT3，促进IL- 17的产生，从而促进CAC发展[12]。另外，梭杆菌Fusobacterium的丰度与结肠癌也具有相关性，并且进一步研究认为此菌的核酸丰度可能发展成为结肠癌的早期检测手段。丁酸益生菌能产生丁酸。丁酸是短链脂肪酸的主要一员，它是肠黏膜细胞的主要能量来源，用于维持肠上皮细胞正常功能。丁酸菌主要有F.prausnitzii和Roseburiaspp.两种，其中的罗斯氏菌属与环氧化酶- 2(cyclooxygenase，COX)和p53的表达成负性相关，它们在CAC患者结肠中显著下降，证明产丁酸菌对于降低肠癌风险的重要意义。另外，丁酸还可减少结肠DNA氧化伤害，抑制肿瘤细胞增殖。

4 免疫微环境与免疫监视异常在CAC中的作用

免疫微环境是促进CAC极为重要因素之一。其中树突状细胞(dentritic cells，DCs)和髓性来源抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)在CAC发生、发展过程中起到重要作用。

活化的DCs可分泌IL- 6、IL- 4和IL- 12等，其中IL- 6在CAC病理过程中至关重要，在介导细胞免疫同时，还起到介导炎性因子通路，促进细胞增殖等作用。因此，DCs的持续激活可造成炎性微环境的紊乱，而该环境的失衡会极大促进肠上皮细胞的增殖和存活，利于CAC的发生和恶化。

MDSCs产生免疫抑制作用。肿瘤微环境产生大量慢性炎性因子，它们可扩增和募集大量骨髓祖细胞等进入外周，并被肿瘤细胞、肿瘤基质细胞及激活的T细胞分泌的因子进一步活化为MDSCs。肿瘤细胞主要通过JAK-STAT3通路分泌多种细胞因子作为直接或间接的致炎因子[20]，从而诱导MDSCs的前体扩增和募集，向肿瘤方向积聚并通过诱导调节性T细胞以及产生TGF-β和IL- 10来抑制淋巴功能进而增强肿瘤免疫抑制作用。另外来源于脾脏的MDSCs在肿瘤微环境中还可分化成TAMs，它可以抑制T细胞介导的免疫反应。此外，MDSCs自身分泌的TGF-β可诱导肠上皮细胞-间充质转换(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的出现，促进癌细胞的增殖和转移，这种转化促使结肠癌发生侵袭，转移以及治疗耐受性等不良现象，它是CAC发生免疫逃逸的重要原因[21]。

5 TLR4通路与肠上皮细胞增殖对CAC的影响

微生物环境紊乱所引起的炎性反应主要参与成分为模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)，其中包括革兰阴性菌特定识别的受体，即Toll样受体(Toll-like receptor，TLRs)。在结肠炎组织病理中发现TLR4信号链可调节肠黏膜上皮内COX- 2、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和双调蛋白(amphiregulin，AR)等因子的表达[22]。

TLR4通过以下两条通路促进CAC发展[23]。首先，TLR4通路能够诱导固有层巨噬细胞中COX- 2的表达，导致黏膜PGE2上调，TLR4-COX- 2-PGE2持续上调会导致肠上皮细胞的异常增殖，从而加速CAC进程。另一方面，黏膜中升高的PGE2在肠黏膜上形成对黏膜巨噬细胞COX- 2诱导的正反馈，从而维持较高的PGE2水平，造成持续性上皮细胞增殖。其次，TLR4通路可诱导AR的表达和释放，以自分泌和旁分泌的方式与EGFR结合，而EGFR通路也与肠上皮细胞增殖相关。故TLR4-AR-EGFR调节也可促进CAC病变。

6 其他影响因素

在CAC发生、发展过程中还有其他因素参与，如抑癌基因突变，包括抑癌基因APC(adenomatous polyposis coli)、KRAS(V-Ki-ras2 Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog)以及p53等；另外过量的糖基化修饰可通过调节NF-κB通路进而加重DSS诱导的结肠炎以及促进CAC发展[23]；自噬诱发可形成肿瘤微环境从而助长CAC组织内的癌细胞存活[24]。

7 问题与展望

综上所述，在分子信号通路、肠道菌群以及结肠组织免疫微环境等多因素共同作用下，促发并加重了UC向CAC的转变。但在炎性反应转化为CAC的过程中，仍有某些关键分子和机制环节并未完全阐明，需进一步的探讨与研究。此外，目前对CAC的研究多集中在较为单一的全基因组转录水平及蛋白表达层面，今后的研究将深入探讨“炎-癌”链中的重要分子事件及其交互作用的网络关系，从而为阻断“炎-癌”链的进程，防治CAC提供重要的理论依据及实验基础。

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