高尿酸血症、代谢综合征与冠心病的研究进展

吕 赛 周玉杰 刘 巍

近年来心血管疾病的发病率和病死率呈显著上升趋势。研究表明多种代谢因素与冠心病的发生发展相关，包括代谢综合征、高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)、高脂血症等。其中，HUA作为心血管疾病的危险因素已逐渐受到人们的重视，大量研究表明,HUA与高血压、高脂血症等冠心病危险因素相关。同时，是否将HUA纳入到代谢综合征之中，两者对于冠心病的发生发展是否有叠加作用也存在争议。本文旨在探讨HUA对于冠心病的临床影响，并进一步探讨代谢综合征对于HUA与冠心病相关关系的影响。

1.高尿酸血症与代谢综合征

(1)高尿酸血症 尿酸是人类嘌呤代谢的终产物，升高的血尿酸值可以是由于过多嘌呤丰富的食物的摄入、黄嘌呤氧化还原酶的过量生产导致尿酸盐的过多产出，或是由于尿酸盐的排泄减少。中国目前约有1.2亿HUA。随着生活水平的提高，我国HUA的患病率增加了10倍。20世纪80年代初期的调查显示：男性HUA的患病率为1.4%，女性HUA的患病率为1.3%。20世纪90年代中期以后的调查显示：男性HUA的患病率为8.2%～19.8%，女性HUA的患病率为5.1%～7.6%[1]。目前高尿酸血症的诊断标准为正常嘌呤饮食状态下，空腹男性血尿酸水平>7mg/dL，女性血尿酸水平>6mg/dL。没有发作痛风的高尿酸血症称为无症状的高尿酸血症。

(2)代谢综合征发病情况及定义变迁 目前代谢综合征在全世界范围内普遍发生，发病率从10%～40%不等[2]。2002年CHNS表明，依据中华医学会糖尿病分会(CDS)和美国ATP III代谢综合征诊断标准，中国18岁以上成人代谢综合征的患病率分别为6.6%和13.8%[3]。

代谢综合征是中心型肥胖、血脂异常、高血压、血糖异常所组成的一组代谢紊乱症候群。包括多种定义方法，自1999年至2006年经历了多次转变，目前国际最常用的定义是2005年推出美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南Ⅲ(NCEP ATP Ⅲ)定义，它包括腹部肥胖，血糖、血压水平的升高，血脂水平异常：血清甘油三酯水平的升高和高密度脂蛋白胆固醇水平的降低，以上五点中三点或以上符合标准即可诊断为代谢综合征[4]。

(3)高尿酸血症与代谢综合征 血尿酸水平与代谢综合征之间的关系经历了从结果到原因，从次要因素到主要因素的转变[5]。研究表明70%的代谢综合征患者同时合并HUA, HUA常与代谢综合征各项指标伴发, 如约80%的HUA患者合并高血压, 50% ～70%合并超重或肥胖, 67%以上合并高脂血症[4]。

临床研究中Gonc等[6]以1 054例葡萄牙人作为研究对象所进行的相关研究中指出，无论是横断面研究还是5年随访研究都证实了尿酸浓度是代谢综合征发生以及代谢综合征组成成分的独立危险因素。而且在进一步的评估中发现男性血尿酸水平超过7μmol/L，女性血尿酸水平超过6μmol/L使得代谢综合征发生的风险提高了1.73倍(95%CI：1.08～2.76)。Choi 等对2 940名朝鲜城乡的老年人进行横断面研究证实了，血尿酸水平的升高与代谢综合征发生之间独立相关[7]。Chen等对3 675例中国健康男性进行的横断面研究和前瞻性随访研究中，横断面研究中发现血尿酸水平与代谢综合征的组成成分间存在相关性，经过在第2、4年随访后发现血尿酸水平的升高与代谢综合征发生之间独立相关[8]。

2.高尿酸血症与冠心病关系进展

在HUA与冠心病的相关性研究中，第一届全国健康和营养调查(NHANESI)流行病学随访研究(NHEFS)中的一项平均随访16.4年的研究发现增加的血尿酸水平与心血管疾病死亡风险独立显著相关。校正传统心血管危险因素和利尿剂使用后发现，无论性别，尿酸是普通人群冠心病死亡的独立危险因素。血尿酸每升高1μmol/L，死亡危险性男性增加1.09倍(95%CI：1.02～1.18)，女性增加1.26倍(95%CI：1.16～1.36)[9]。NHANESⅢ评估了超过16 000例患者并且得出结论：血尿酸水平超过6μmol/L是冠心病的独立危险因素[10]。近年来，中老年患者酸血症与冠心病的相关关系得到了大量研究支持。2016年，一项纳入了14篇前瞻性队列研究的荟萃分析表明：高尿酸血症与冠心病死亡风险增加(RR：1.14; 95%CI：1.06～1.23)和全因死亡率(RR：1.20；95%CI：1.13～1.28)相关。并且血清尿酸水平(SUA)每增加1 μmol/L，冠心病和全因死亡的总体风险增加20%和9%[11]。2016年，另一篇荟萃分析中，总结分析了29篇文章研究，分析年龄在20～85及人群结果发现：高尿酸血症与冠心病发生率的增加相关(RR=1.13; 95%CI：1.05～1.21)[12]。在青年患者中，高尿酸血症对冠心病发生及预后的影响亦得到了相关研究证实。CARDIA研究中[13]召集了5 115位年龄在18～30岁的黑人和白人，通过每年1次的随访确定27年间，发生的致死性和非致死性心血管事件，分别在第10、15、20年，通过Cox比例风险回归研究血尿酸水平与心血管事件发生的联系。研究发现，调整了人口统计学和生活方式的因素以后，基础的尿酸水平和心血管事件的发生率呈正相关(风险比为1.21, 95%CI：1.05～1.39，P=0.005)；得出结论，血尿酸值可能是即将步入中年的成年人的心血管疾病发生的早期生物标志物。在中年的早期阶段，血尿酸值能够独立于其他代谢因素预测临床心血管事件。近来研究表明HUA与女性冠心病的较高病死率相关。一项包括607例绝经前女性的回顾性研究表明，血尿酸每增加1mg/dL，冠心病患者死亡率增加12%[14]。所以，目前从多个分析中可以得出结论尿酸和冠心病之间存在联系，特别是对于具有高心血管病风险的病人和女性患者而言。

3.代谢综合征对于高尿酸血症与冠心病关系的影响

(1)HUA、代谢综合征参与冠心病的共同病理机制分析 既往主要研究尿酸结晶沉积的致动脉粥样硬化作用，近来可溶性尿酸的病理作用也得到了人们更多的重视。研究表明，HUA能够通过与氧代谢相互作用、诱发炎症和血管内皮功能障碍，以及促进血管平滑肌细胞的增殖等导致冠心病的发生。代谢综合征则通过不同的组成成分引起氧化应激、炎症前状态、血栓前状态等导致冠心病的发生。

1)氧化应激：氧化应激在动脉粥样硬化的最初及进展过程中起着中心作用。研究发现尿酸具有抗氧化剂和助氧化剂的双重效应。在细胞外，尿酸是对人体有益的抗氧化剂。当它存在于细胞内时，尿酸则变成了一个强大的助氧化剂。由于肾尿酸盐-阴离子交换转运器，即URAT-1的出现使尿酸的细胞内负作用成为可能[15]，并通过氧化应激、减少NO的生物利用度等引起内皮功能障碍。代谢综合征患者中，NAD(P)H氧化酶表达及活跃水平的增加与oxLDL水平的上升呈平行关系，并且伴随着颈动脉内-中膜厚度的增加，预示着早期的亚临床动脉粥样硬化的出现[16]。

2)炎症前状态：研究发现，血尿酸刺激的趋化因子，如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和炎症标记物如IL-1、IL-6等都有助于冠心病的发生[17]。代谢综合征患者更容易出现代谢以及炎症标志物的异常。脂肪组织的增加与低级别的炎症反应有关[18]。在动脉粥样硬化病变中产生的低级别炎症反应可能会增加斑块破裂的可能性，导致急性心血管事件。

3)血栓前状态：研究表明高血尿酸水平能够促进血小板聚集和血液流变学改变，启动内、外源性凝血途径，导致血管内皮细胞较为严重的损伤，从而导致冠状动脉内血栓形成。患有代谢综合征的人群凝血纤溶系统会出现大量的异常，更易于患有冠心病。一项由168名51岁以下男性和56岁以下女性所组成的研究表明，冠心病合并代谢综合征组与未合并代谢综合征组相比内源性凝血酶能力(ETP)升高，血浆凝血能力增强，血栓前状态发生率增加[19]。

(2)代谢综合征影响高尿酸血症与冠心病关系的临床研究 目前国内外多项研究表明，血尿酸水平与代谢综合征的患病呈正相关。且多项研究证实与代谢综合症相关的高尿酸血症是冠心病发生、发展及预后的相关因素。尽管HUA是否纳入到代谢综合症定义之中仍存在争议，但是代谢综合征对于HUA与冠心病的发病风险、严重程度及预后的相关性的影响也受到了重视。2007年，Raul等发表在美国心脏病学杂志中的一篇由371例平均年龄(48±7)岁的无症状中等心血管风险人群组成的研究，应用弗莱明汉风险评分计算10年冠心病风险，结果指出在代谢综合征患者中，高尿酸水平与冠状动脉钙化的发生(P=0.01)和严重程度(P=0.02)都是强烈相关的。表明对于无症状的中等心血管风险人群，合并代谢综合征的患者中，高血尿酸水平与冠状动脉钙化，即冠心病风险的独立标志物独立相关[20]。2010年，美国心脏病学杂志中的一篇研究表明高尿酸血症合并代谢综合征与冠心病不良事件的增加明显相关。这项研究由2 963例45～74岁的冠心病患者组成，随访8年，发现代谢综合征合并HUA组相比于代谢综合征合并正常血尿酸水平组的急性心肌梗塞和突发的心源性死亡发生率明显提高，在调整了年龄、性别等混杂因素后，这种相关性仍存在。得出结论：在冠心病合并代谢综合征患者中，HUA与急性心肌梗塞和突发的心源性死亡事件发生率的上升相关[21]。

(3)问题与展望 目前，HUA与冠心病发生及预后相关性的研究在中老年患者中更为多见，且多数研究证实了HUA与冠心病发生、严重程度和预后的相关关系[11-12,22]。但是由于大多数人认为青年人群代谢因素异常及冠脉硬化的发生并不显著，对于更早发冠心病人群的代谢危险因素研究相对较少。目前冠心病的发病愈加年轻化，并且多方面研究表明代谢相关因素如青少年型胰岛素依赖型糖尿病，高胆固醇血症，升高的TG水平和LDL-C水平以及肥胖等与青年冠心病发病相关[23]。关于青年人的相关研究中也提到代谢综合征和炎症在青年冠心病患者中较非冠心病人群常见[24]。由于肥胖患病的年轻化以及不良生活方式等，代谢综合征和HUA也逐渐呈现年轻化趋势。因此笔者认为不仅要重视中老年人中代谢因素对于冠心病的影响，也应重视代谢因素特别是高尿酸血症对于更早发冠心病人群的影响。并且，代谢因素的总和，如代谢综合征合并高尿酸血症对于冠心病的影响是否起到叠加作用也应得到重视。这对于青年人及早发现亚临床动脉粥样硬化，全面分析其中原因，从而积极预防冠心病，并且应用多元化方法治疗冠心病，降低不良预后的发生都是有益的。