白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B生物学功能研究进展

2018-02-10 14:49洁,安珍,何
新乡医学院学报 2018年9期
关键词:可抑制单核细胞免疫抑制

许 洁,安 珍,何 舰

(1.新乡医学院公共卫生学院,河南 新乡 453003;2.上海市同济医院 同济大学附属同济医院病理科,上海 200065)

白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B(leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B,LILRB)也被称为免疫球蛋白样转录因子(immunoglobulin-like transcript,ILT)、白细胞分化抗原85(cluster of differentiation 85,CD85)等。LILRBs属于I型跨膜糖蛋白,为免疫抑制性受体,目前已知的LILRBs包括LILRB1、2、3、4、5。LILRBs的分子结构由含有免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)样结构域的胞外区、跨膜区和包含免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif,ITIM)的胞内区组成。LILRB在人类和灵长类动物特异性表达,目前仅在小鼠发现人LILRB2和LILRB4的同源蛋白配对免疫球蛋白样受体B(paired immunoglobulin-like receptor B,PirB)和糖蛋白49B1(glycoprotein 49B1,gp49B1)。LILRBs在人体细胞中广泛表达,能够识别不同配体并发挥多种功能。本文总结了最近发现的LILRBs的生物学功能,并讨论了它们在相关疾病中的作用,以期为后续的深入研究和临床应用提供参考。

1 LILRBs

1.1LILRB1

1.1.1LILRB1的表达与配体LILRB1主要在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(dendritic cells,DC)、自然杀伤(natural killer,NK)细胞和淋巴细胞表达。祖肥大细胞可见LILRB1~4的表达,成熟肥大细胞则不表达LILRB。最近有研究发现,LILRB1在胎盘间质细胞表达[1]。研究证实,在NK细胞中,转录因子JunD激活LILRB1远端启动子,对LILRB1的表达进行调节,JunD衰竭导致LILRB1基因远端启动子转录减少,LILRB1表达降低[2]。LILRB1可与多种配体结合,包括人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)Ⅰ类分子、人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)UL18蛋白、恶性疟原虫表面抗原重复穿插家族蛋白(repetitive interspersed family proteins,RIFIN)、钙结合蛋白S100A8和S100A9等。此外,LILRB1与HLA I类分子等位基因的多态性和构象特征决定了两者之间不同的亲和性[3]。

1.1.2LILRB1的生物学功能与相关疾病作为免疫抑制性受体,LILRB1通过控制炎症反应和细胞毒作用,进行免疫调节和限制自身免疫反应。交联形式的LILRB1抑制B细胞活化和抗体生成。在CD8+细胞的分化和衰老过程中,LILRB1作为免疫检查点分子影响T细胞的增殖,抑制LILRB1的活性可以增强CD8+T细胞的免疫效应[4]。在妊娠期间,LILRB1/HLA-G抑制NK细胞和巨噬细胞对胎盘滋养细胞的细胞毒作用和炎症反应,从而抑制母体对胎儿的免疫反应。LILRB1、LILRB2和HLA-G基因多态性与子宫内膜异位症易感性及严重程度相关[5]。LILRB1与HLA-G的基因杂合性对自然流产具有保护作用,是女性成功生育的有利因素[6]。此外,LILRB1、LILRB2及它们的配体HLA-C、HLA-G的基因多态性与反复植入失败易感性相关,并可作为反复植入失败的诊断标志物[1]。研究还发现,LILRB1基因多态性影响其与配体的相互作用及移植后对HCMV的易感性。LILRB1在HCMV感染者和男性中的表达随年龄的增长而增加[4]。HCMV UL18蛋白与LILRB1结合可抑制NK细胞的功能[7]。RIFIN与LILRB1结合可抑制B细胞和NK细胞功能并导致疟原虫的免疫逃逸[8]。LILRB1在人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染后的免疫抑制中发挥重要作用[9],LILRB1与S100A9结合可刺激NK细胞的抗HIV活性[10]。此外,LILRB1、LILRB3、LILRB4还可抑制破骨细胞分化。全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)及基因表达谱研究结果显示,LILRB1、HLA-A和HLA-C与类风湿关节炎显著相关[11]。

1.2LILRB2

1.2.1LILRB2的表达与配体LILRB2主要在嗜碱性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、DC和造血干细胞(hemopoietic stem cells,HSC)中表达[12]。LILRB2也表达于内皮细胞、蜕膜巨噬细胞,破骨细胞和神经细胞[13]。此外,胎盘间质细胞和血管周围的平滑肌层可见LILRB2表达[1]。LILRB2可与多种配体结合,包括HLA Ⅰ类分子、血管生成素样蛋白家族(angiopoietin-like proteins,Angptls)、β-淀粉样蛋白1-42(amyloid β-protein 1-42,Aβ1-42)及CD1d等[12]。结构分析发现,HLA与LILRB2胞外区的2个Ig样结构域结合[14],而Angptls与4个Ig样结构域结合,因此,Angptls与LILRB2的亲和力更强[15]。最新研究发现,LILRB2是脑信号蛋白-4A(semaphorin-4A,SEMA4A)在CD4+T细胞上的受体[16]。

1.2.2LILRB2的生物学功能与相关疾病LILRB2是HSC体外扩增的必要条件[12]。LILRB2表达上调可诱导DC介导的免疫耐受。LILRB2与FCγRI受体交联可抑制单核细胞Fc受体介导的信号传导,还可抑制LILRB2转染的嗜碱性白血病细胞5-羟色胺的释放。在小鼠关节炎模型中,人LILRB2同源蛋白PirB与HLA-G2结合并介导免疫抑制反应[17]。LILRB2/HLA-Class I与HIV-1感染控制相关,在HIV感染的早期阶段,LILRB2/HLA-I在DC表达上调,导致抗病毒免疫反应失调[18]。神经细胞表面的LILRB2、PirB与寡聚β-淀粉样蛋白和髓鞘相关抑制因子结合,抑制神经细胞轴突再生,导致中枢神经系统功能失调[13]。在颞叶癫痫患者和癫痫小鼠模型中,LILRB2激活并参与颞叶癫痫的发病过程[19]。此外,LILRB2还可促进阿尔茨海默病的发展,与单体Aβ1-42和低分子量Aβ1-42相比,高分子量Aβ1-42与LILRB2结合更易促进阿尔茨海默病的发展[20]。实验证实,SEMA4A与T细胞表面的LILRB2结合,刺激CD4+T细胞反应,并调控Th2细胞的分化[16]。LILRB2在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者DC的成熟过程中起关键作用,并抑制DC的免疫功能,但是LILRB2并不影响健康对照组DC的成熟和免疫功能[21]。此外,小鼠人LILRB2同源蛋白PirB表达增高可诱导髓系细胞和B细胞分化。PirB还可通过抑制肺泡巨噬细胞的促纤维化特性而抑制肺纤维化[22]。

1.3LILRB3

1.3.1LILRB3的表达与配体LILRB3主要在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和破骨细胞中表达。LILRB3也表达于神经细胞,在中枢神经系统的不同部位具有明显不同的表达谱[23]。此外,LILRB3和LILRB2在类风湿性关节炎患者滑膜组织中表达增高。在骨关节炎半月板中也发现LILRB3表达增高。磷酸枸橼酸盐可以下调LILRB3的表达。研究证实,乳腺癌坏死腺上皮细胞角蛋白8、18、19可与LILRB3特异性结合[24]。LILRB3不与HLA I类分子结合。

1.3.2LILRB3的生物学功能与相关疾病研究发现,LILRB3与FcεRI受体结合可抑制Fc受体介导的细胞活化[25],LILRB3还能抑制破骨细胞分化。LILRB3与自闭症谱系障碍风险增高有关[26]。此外,与健康对照相比,HIV感染“精英控制者”DC的LILRB3和LILRB1表达上调,DC的抗原呈递功能显著增加,而其分泌炎性因子的能力明显减弱。

1.4LILRB4

1.4.1LILRB4的表达与配体LILRB4主要表达于单核细胞、巨噬细胞、DC、内皮细胞,破骨细胞,小胶质细胞[27]和骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)。LILRB4在体内以膜结合型和可溶性2种形式存在。LILRB4基因呈高度多态性,目前已发现15个LILRB4的单核苷酸多态性。最近研究发现,活化白细胞黏附分子(CD166)作为配体与LILRB4结合[28]。此外,与LILRB3相似,LILRB4也不与HLA I类分子结合。

1.4.2LILRB4的生物学功能与相关疾病LILRB4和LILRB2在抗原呈递细胞中表达上调,对T细胞的功能进行调控,进而导致免疫耐受。LILRB4对单核细胞和巨噬细胞具有激活和抑制双重调节作用,这取决于其ITIM酪氨酸残基的位置和(或)刺激物的性质[29]。LILRB4通过触发关键信号蛋白去磷酸化,调节单核细胞的吞噬功能。DC表达的LILRB4可抑制Th2细胞的适应性免疫应答和肺部炎症反应[30],LILRB4还可抑制破骨细胞分化。作为免疫抑制性受体,LILRB4在老年小鼠皮质小胶质细胞的表达上调且明显活化,提示其在中枢神经系统发挥免疫抑制和免疫耐受作用[27]。LILRB4在母胎界面发挥重要的免疫调节作用,在弓形虫感染的异常妊娠中,LILRB4对蜕膜巨噬细胞的功能极化起重要作用[31]。在未治疗的SLE中,LILRB4对产生致病性自身抗体的浆母细胞和浆细胞进行异常标记[32]。在动脉粥样硬化病变中,骨髓源性细胞的LILRB4缺失,并通过核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)信号通路介导巨噬细胞的炎症反应,促进动脉粥样硬化的发展。此外,LILRB4是非酒精性脂肪肝的负调控因子,LILRB4通过蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,non-receptor type 6,PTPN6/SHP-1)-肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNFR-associated factors,TRAF6)信号传导途径导致NF-κB-丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)级联失活[33]。

1.5LILRB5

1.5.1LILRB5的表达与配体LILRB5主要在单核细胞、NK细胞、肥大细胞颗粒和T淋巴细胞中表达[34]。研究证实,HLA-Class I的重链可作为配体与LILRB5结合[35]。在暴露于结核分枝杆菌后,单核细胞来源的DC中LILRB5转录明显上调。此外,LILRB5与结核分枝杆菌直接接触,能够触发报告细胞LILRB5介导的信号转导。单核细胞表面的LILRB5受体与结核分枝杆菌直接接触并触发LILRB5的信号传导,提示了LILRB5与结核分枝杆菌识别的潜在相关性[34]。

1.5.2LILRB5的生物学功能与相关疾病LILRB5在T淋巴细胞上交联能够促进细胞毒T淋巴细胞的增殖[34]。LILRB5与IgE受体交联后,肥大细胞产生脱颗粒反应,提示LILRB5参与肥大细胞引起的炎症反应。LILRB5在肝脏单核巨噬细胞系统对肌酸激酶灭活的过程中起重要作用。LILRB5基因突变与他汀类药物不耐受和肌痛相关,GWAS研究显示,LILRB5与血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平相关[36]。

2 LILRB与肿瘤

LILRB直接影响肿瘤的发展并调节肿瘤微环境中免疫细胞的功能。研究发现,LILRB和PirB在血液系统肿瘤表达并促进白血病的发展[12,37]。与正常细胞相比,LILRB1~4在急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞中表达增高,特别是在急性单核细胞白血病细胞中呈高表达,并与患者生存期呈负相关,单独沉默LILRB2、LILRB3或LILRB4可以抑制AML细胞的生长[38]。敲除小鼠PirB或gp49B1基因后,小鼠正常的造血功能未受到明显影响[12,39]。研究还发现,CD166与LILRB4结合,诱导p70 S6激酶失活并抑制CD166+恶性T细胞淋巴瘤细胞的生长。敲除肿瘤细胞的CD166,可以抑制LILRB4与Fc受体的复合体LILRB4.Fc与肿瘤细胞的结合及其肿瘤抑制作用[28]。此外,LILRB在多种实体瘤中表达增高并促进肿瘤的生长和发展,如LILRB1、2、4在胃癌、乳腺癌和肺癌细胞中高表达[40-43]。目前,在肿瘤研究中部分LILRB的配体及其介导的信号通路已被确认[12,15,35,40-41]。在肿瘤组织中,肿瘤细胞与肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)、MDSC和耐受性树突状细胞(tolerogenic DC,tDC)之间相互作用。多项研究证实,LILRB的配体非经典HLA Ⅰ类分子在多种肿瘤细胞和组织中表达,如喉癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌和脑胶质瘤等[44-48]。由肿瘤细胞表达或分泌的配体与LILRB受体结合,导致MDSC增殖,肿瘤组织的免疫抑制活性增强,最终导致肿瘤的进展和转移。此外,LILRB激活后可以抑制抗原提呈细胞的功能,导致抗原特异性免疫无应答和免疫耐受,从而使肿瘤细胞逃避免疫监视。LILRB对肿瘤的直接支持作用与作为免疫抑制性受体抑制机体免疫功能从而促进肿瘤发展的作用相一致。

3 结语及展望

炎症性疾病、自身免疫性疾病、传染性疾病、神经系统疾病和恶性肿瘤均具有较高的发病率,并且其中很多疾病的发病机制仍未被完全阐明,治疗效果不理想。越来越多的研究证明,LILRB在这些疾病的发生、发展中发挥重要作用[4,8,17,19,24],有望通过调节LILRB的表达抑制或提高机体的免疫功能,改善免疫相关疾病的治疗效果[24,41];通过对血液中可溶性LILRB受体及其配体的检测分析,有可能发现LILRB的表达变化与疾病之间的关系,为进一步明确疾病发病机制及靶向治疗提供新的方法[16,32-33]。因此,深入研究LILRB的生物学功能及其下游的信号传导调控机制,将有助于LILRB临床应用研究的开展,为相关疾病的早期诊断及寻找预后评估的分子标志物和新的肿瘤治疗靶点奠定基础。

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