神经电刺激下的人体增强研究进展

潘子奇 朱秉泉 刘 静*

1(中国生物技术发展中心, 北京 100039) 2(清华大学航天航空学院，北京 100084)

引言

21世纪进入第二个10年，美国脑计划(the BRAIN initiative)、欧洲脑计划(Human Brian Project)相继开展，中国“脑科学和类脑研究”重大科技专项也在筹备中。人体增强技术，即非治疗目的提升人体功能的技术，逐渐进入人们的视野。例如，雷达、红外探测等设备克服了视觉系统的局限，让人们“看”得更远、更多。美国国防部下属国防高级研究计划局(DARPA)主导的外骨骼项目则通过外穿机甲的方式，大大提高单兵负重、搏击能力。神经活动与人的认知过程紧密联系，作用于神经进而影响人体的技术，因而受到关注。随着神经科学的发展，对人类认知、运动的调控乃至增强成为可能。神经增强技术不同于其他方式，它直接作用于人脑和神经系统，增进特定认知功能表现[1]。人的神经活动以神经元放电的形式进行，记录、改变脑部神经元电活动的技术手段，称为脑机接口(brain machine interface)。接口技术的突破性发展，会为人类理解神经活动、有效改变神经活动而提供极大帮助[2]。

神经电刺激技术按照是否有创口，可分为侵入式和非侵入式。典型的侵入式技术包括脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)、迷走神经刺激(vagus nerve stimulation，VNS)等，光遗传学改造后的神经元受光刺激可产生脉冲发放，因此光遗传学脑机接口技术也可归入侵入式神经电刺激一类。非侵入式的技术则包含经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)等技术。

下面综述各类神经电刺激方法调控人类记忆、学习、情绪的认知功能，触觉的感知功能和运动功能，以及脑电信息读写的研究进展和发展趋势。此外，也对美国脑计划中DARPA提出的相关项目作介绍。

1 记忆功能的增强

记忆是存储在特定神经元网络中突触连接的发放模式[3]。记忆的Hebb假设认为，记忆形成过程是特定细胞群体互相连接的增强或改变，即突触强度的长期改变。一些技能、记忆的习得，需要上千次重复神经活动强化，其中记忆重放(memory replay)发挥了重要作用。记忆重放是特定神经网络活动在没有对应刺激时重现的现象，与记忆的巩固关系密切，在睡眠[4-5]、清醒[6]时期的不同脑区[7]都可以观察到。

tDCS通过头皮上的电极贴片施加低强度电流刺激，引起目标大脑皮层兴奋性变化[8]，具有改善学习、记忆能力的效果[9]，例如，Yavari等发现，tDCS与工作记忆训练一起可以增进工作记忆[10]。也有观点认为，tDCS的起效原理或是目标区域相关神经递质的增加[1，11]。DARPA在2015年提出重建记忆重放(Restoring Active Memory Replay)计划，要求非侵入式地促进记忆重放，提升复杂军事技能的记忆能力。Hughes Research Laboratories承接该项目，并计划采用高分辨率的tDCS捕捉人类清醒状态记忆重放，进而实现记忆增强目标。tDCS刺激的空间精度有欠缺，在此项目中，该团队Pilly等建立了tDCS定向刺激目标区域的计算模型，以提高刺激精度，在同步记录脑电活动的猕猴身上得到部分验证[12]，已初步验证该方法的tDCS可改善猕猴联想记忆学习表现[13]。

DBS是利用神经外科手术植入神经刺激器，向大脑特定区域传递脉冲刺激，抑制靶点细胞的异常功能，进而实现运动、精神障碍类疾病的治疗[14]，尤以STN(subthalamic nucleus，丘脑底核) DBS对帕金森病(Parkinson’s disease)的治疗为代表。DBS对认知功能的整体影响存在争议，有报道称DBS治疗损害患者的认知功能[15]，部分文献认为没有影响[16-17]，也有观点认为存在增强的作用。在认知功能的记忆方面，DBS由于靶点靠近海马、杏仁核等与记忆过程紧密相关的结构，它对记忆功能的增强将是一个新的热点[18]。例如，有报道指出，脚桥(PPN)DBS对提升工作记忆的处理速度有贡献[19]。Laxton等的研究证实，DBS驱动了内嗅区和海马的记忆通路中的神经活动[20]。更近期的工作里，Merkl等的实验发现，DBS和药物治疗结合可提高工作记忆任务的准确率，认为DBS对工作记忆至少没有负面影响[21]。

目前，针对短期的工作记忆特定任务下的神经电刺激已经取得一定进展，适当参数下的tDCS、DBS对记忆功能的正面促进作用得到了较多验证。然而，对中长期的知识性记忆等其他记忆功能的提升缺乏实验标准设计与研究验证。

2 学习功能的增强

学习能力是认知能力的重要方面。学习可定义为练习或其他经历导致的行为的持久改变、做特定事情的能力，而从认知神经科学的角度看，学习是与记忆类似的脑部神经突触的形成和强化[22]。神经电刺激方法对学习功能的增强得到较多研究。

tDCS在人类的动作学习、语言学习、序列学习方面都展现出正向作用[23]。例如，左前额叶tDCS有助于语言学习的速度和工作记忆效率的提高[24]，对老年人的运动、语言、记忆有显著的提升[25]。STN DBS也显示出改善患者运动序列学习能力的作用[26]。研究发现，DBS持续刺激导致神经连接结构的变化，对结构和功能连接网络有恢复作用[27]。

VNS是植入神经刺激装置将电脉冲传递到左颈部的迷走神经的刺激方法，已应用于治疗癫痫等疾病[28-29]。迷走神经是周围神经，含有大量传入神经，向中枢神经提供信息。有观点认为，未来神经电刺激发展趋势是刺激周围神经系统[30]。2016年，DARPA提出为期4年的针对性神经可塑性训练项目(Targeted Neuroplasticity Training，TNT)，提出周围神经的无创刺激增强大脑突触可塑性，分为短期增强和长期增强两个阶段，预计将实现军事人员在外语学习、枪法训练、情报分析等复杂任务和技能上的快速培训。在TNT项目中，许多课题组提出利用VNS实现学习增强目标。例如，约翰·霍普金斯大学Wang团队致力于探究神经元可塑性对外语单词学习、语音方面的影响，采用有创和无创两种VNS对比效果。此前，该团队发现狨猴听觉皮层中存在音高感知神经元[31]，并已确定其位置[32]。该区域的电刺激结合Wang团队开发的无线微型神经遥测系统[33]记录神经元活动，或可协助探究刺激对识别音高的影响。德州大学达拉斯分校的Kilgard团队致力于寻找最大化神经元可塑性的刺激参数，并且比较有创和无创两种刺激对耳鸣症患者的复杂学习任务影响。该团队已实现VNS消除大鼠的耳鸣症状[34]，并进一步推出具有潜在临床治疗价值的人类耳鸣的VNS疗法[35]。该团队发现，VNS疗法可以提高大鼠大脑皮质可塑性，使初级听觉皮层产生更快、更强、更准确的反应[36]，提高学习能力。

目前，神经电刺激对学习功能的增强仍在探索阶段，显示出发展的潜力。tDCS可以实现学习任务的速度提升，但是各类实验显示任务的准确率没有增加，显示出一定局限性。DBS和VNS是成熟的疾病治疗方法，作为学习能力的增强方式有动物实验和人类随访研究，缺乏更为直接的证据。此外，TNT为代表的学习增强项目要求无创化，这是应用于人体增强功能的电刺激重要发展趋势，VNS的无创实现需要进一步研究。

3 情绪的调控

情绪是奖惩以及奖惩变化所激发的状态，与自主神经反应调控、记忆存储、记忆的认知评估等密切相关[37]。情绪主要由杏仁核的活动造成，杏仁核对情绪学习和情绪信息处理非常重要[38-39]，意识清醒的情况下部分知觉特征刺激会导致杏仁核的激活[40-42]。此外，高级自我评价相关的前额叶皮层的活动与强烈的主观情感体验密切相关[43-45]。

背外侧前额叶tDCS可调控社交认知和情感信息的处理[46]。tDCS在实验中展现出对抑郁症的疗效，而对右前额叶的阳极tDCS与左前额叶的阴极tDCS可令被试回忆起积极的画面，极性相反的刺激则引起消极的画面[23]。Feeser等对tDCS与认知的控制做了研究，发现阳极刺激会使得负面评判的情绪放大，而对负面评判的抑制也同时获得放大[47]。Yavari等认为，tDCS并不调节情绪本身，而是影响对信息的感性处理[10]。

VNS对创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)的作用也得到了研究。德州大学达拉斯分校的Rennaker和Kilgard团队用VNS诱导治疗PTSD，大鼠的动物实验表明，VNS可能是治疗PTSD的有效辅助手段[48]。

DBS的刺激靶点STN靠近杏仁核，对情绪功能的影响存在争议。有研究指出，DBS与帕金森病患者的冷漠和情绪识别障碍相关；也有研究认为，DBS不导致情绪的负面效应[49-50]。Huys等对Tourette综合征患者的研究发现，DBS对于特质焦虑有显著的积极影响，可极大提高患者的生活质量[51]。Greenhouse等对帕金森患者的研究发现，STNDBS的电刺激位置与情绪有关，STN腹侧DBS相对背侧刺激可诱导患者产生积极情绪[52]。Bick等发现，STN DBS在帕金森患者的情绪诱导任务中，前额叶代谢发生变化，氧合血红蛋白的含量与DBS刺激相关[53]，或是DBS影响情绪的另一可能因素。

前额叶tDCS刺激直接影响了皮质的情感调节作用，表现出较为显著的情绪调节作用，但长期效应不明确。VNS对PTSD有辅助治疗作用，但仍然缺乏情绪调节相关研究。DBS对情绪的影响没有定论，作用原理可能与前额叶活动有关，也有可能电刺激影响杏仁核神经环路。对情绪神经环路的深入理解和进一步的DBS实验，可促进这方面的研究。

4 感知功能的增强

感知是大脑通过感受器感受外部世界的过程，是生物在环境中生存的基础，包括视觉、听觉、触觉等[54]。例如，STN DBS可增进嗅觉皮质的结构连接，改善PD患者损伤的嗅觉功能[27]。DBS对人的触觉有一定的影响。Swan等发现，DBS电极与脑部接触的微刺激可以通过调节刺激振幅来调节感知响应的强度[55]。Min等发现，STNDBS可以增加猪的感觉运动网络中的fMRI显示出的血液氧合水平依赖激活，刺激过程中脑部显示出形成一组独特的网络连接相关模式[56]，这说明DBS的影响不只是消除症状，并且可能具有调节神经网络的作用。

触觉感知研究很多集中在恢复受损功能上，尤其是对假肢的感知。2014年，DARPA提出手部本体感觉接口(hand proprioception and touch interfaces，HAPTIX)计划，希望实现人对假肢触觉、运动、位置的感知。在HAPTIX下，新不伦瑞克大学Jon Sensinger等通过脑机接口来刺激用于假肢控制的肌肉，让患者产生了复杂抓握运动的感知[57]。凯斯西储大学的Tyler团队基于计算机的界面，将假肢上的触碰信息通过袖带电极[58]传到手臂感觉神经[59]，实现人工触觉，提高被试控制假肢抓握力的能力[60]，被试可以依据触觉强度反馈掌控力度，做出拔樱桃柄、拧瓶盖等精细动作[46]。

触觉感知的增强方面，tDCS的正面效应得到较多的验证。大脑躯体感觉区的活动依赖于感觉环路和相关皮质神经元的兴奋程度。Wang等依据调控体感区皮质神经元兴奋性从而调控触觉感知的思路，研究了健康人体感区tDCS刺激对脚部触觉刺激感知的影响，发现脑区fMRI的血氧水平依赖信号变化幅度相应增大，推测tDCS可显著调节体感区对触觉刺激的反应[61]、Labbe等证实，对健康人躯体感觉区的tDCS可降低有效被试的手指振觉检测，区分任务的阈值73%，即提升了手指触觉灵敏度，但是对25%～33%被试无效[62]。Fujimoto对触觉障碍的中风患者施加tDCS，证实灵敏度提升效应同样存在子中风患者中[63]。Zhou等对老年人的实验发现，体感区tDCS降低脚掌的振觉检测阈值，而且随着振觉灵敏度的提升被试的运动能力也相应提升，所以推测躯体感觉功能与运动平衡紧密相关，即触觉的提升可促进运动能力[64]。

触觉感知功能的研究集中在受损功能的复健、重建工作，如HAPTIX项目实现了手部触觉的部分重建，增强的可能性正获得初步探索。以tDCS为代表的神经刺激技术对触觉感知实现了一定程度的提升，但是相关研究较少，而且长期效应仍有待验证。

5 运动功能的增强

神经电刺激调控还可以恢复乃至增强人的运动能力。作为非侵入式刺激的代表，tDCS对运动功能的影响得到较多研究。对适当的头皮区域加以电刺激，可以显著增加人类大脑运动皮层的兴奋性[55，64]。tDCS刺激结束后90 min内，运动皮层兴奋性提高约150%以上[65]，显著提高中风患者麻痹手的运动功能[66]，可以作为物理疗法的附加干预，使训练达到更好的效果[67]。tDCS也应用于增强健康人非优势手的运动能力[68]。此外，tDCS也被用于提高运动员的运动水平当中，分为短期效果和长期效果两类。tDCS的短期效果表现在提高大脑皮层的兴奋性，进而提高运动表现。例如，Halo Sport耳机通过对头皮的电刺激，使大脑运动皮层的神经连接更容易，佩戴耳机进行20 min的热身运动，可获得1 h的增强效果，部分运动员立定跳远的成绩提高了18 cm[69]。也有实验表明，tDCS可以显著增加骑行自行车至力竭的时间，并且显著降低受试者的主观疲劳程度[70]。tDCS的长期效果主要表现在对于运动技能的学习与掌握上，在训练中接受规律tDCS的人群，较对照组运动技能的学习更为快速，技术动作重复得也更加准确[71]。也有研究发现，在训练用拇指发射弹珠的动作时，tDCS受试者在24 h后有更优异的表现，而在刺激结束1 h后马上重复时没有获得提升[72]。

侵入式刺激可以将因疾病导致的运动能力低下的现象减轻，让患者拥有接近健康人的运动能力，尤其以DBS作为代表。早在本世纪初，丘脑腹中间核(ventral intermediate nucleus，VIM)DBS就已被用于治疗原发性震颤(ET)，多项研究一致表明了刺激对ET的益处，大多数患者的平均震颤在刺激后减少了80%以上[73-75]。更近期的研究表明，双侧DBS手术对震颤症状的控制效果平均接近80%[76]。长期跟踪结果也证实了VIMDBS的有效性和安全性，植入13年之后依旧可以改善运动评分[77]。此外，作为治疗帕金森病的主要手术治疗方式，DBS对运动症状的改善在很早之前就被发现，对不同部位进行刺激可以产生不同的效果：对VIM的刺激可以减少肢体震颤[78]，对内侧苍白球的刺激可以降低帕金森主要运动症状[79-80]，STNDBS也有类似的效果，且可以改善步态、震颤和运动迟缓等症状[81-83]。

总之，以DBS为代表的侵入式神经刺激可以改善运动症状，而以tDCS为代表的非侵入式刺激则对复健、运动提升有一定效果。

6 信息读写接口技术的发展

神经电刺激也是脑机接口的一种。脑机接口技术的发展对人类脑活动的理解与调控非常重要。人类脑部神经元数目达200亿个[84]，据测算，实现全身运动的重建涉及10万个神经元活动[85]，而目前典型的脑机接口只能记录约100个[86]，远不能满足需要。一种信息读取方式是脑电图(EEG)，已经有研究应用了脑控机械臂、脑控打字等功能[87]。然而，EEG记录与tDCS刺激面临同样的经颅传导降低信号质量的问题。更高质量的脑神经活动记录往往伴随着脑部的创口，一定程度制约了记录的应用。墨尔本大学的Oxley团队设计了微创植入血管内电极阵列技术[88]，利用血管支架植入电极，获取大脑的神经活动记录，避免开颅手术，动物实验证明，该方法具有长期2.4 mm的空间分辨率[89]。

目前，更多的脑机接口技术还是基于侵入式的皮层脑电记录，通过将电极直接置于大脑皮层来记录大脑皮层的电信号。2016年，DARPA提出NESD(Neural Engineering System Design)项目，寻求植入式新一代无线脑神经接口，要求在压缩植入设备体积的同时，实现单细胞精度的海量神经活动读写。

Paradronics是硅谷的科技公司，在NESD项目支持下，计划用高电极密度的金属束采集、刺激皮层脑电，经计算机分析处理，实现语言交流。在电极技术上，该公司对金属电极的修饰做了相关研究，包括纳米加工记录电极的工艺[90-91]、电极涂层纳米晶金刚石的支持神经元生长的特性[92-93]。此外还有斯坦福大学的顾问Melosh利用电极金涂层，实现无损细胞的长期记录[94]。在神经信号的解码方面，宾夕法尼亚大学的顾问Kording尝试从密码学角度解码运动皮层信号[95]，并开发运动信号解码器来控制假肢[96]。Pradronics公司或将综合电极工艺和信号处理算法，利用电极束这种较为传统的皮层记录方式，实现新一代脑机接口。

布朗大学的ArtoNurmikko团队希望用分布在脑内的“神经颗粒”(neuro grain)无线地与头戴式处理器相连，实现脑机接口。Nurmikko提出，新的神经颗粒是实现新一代神经接口技术的必由之路[97]。该团队在植入式设备领域有深厚基础，实现有线脑机接口装置NeuroPort的无线化改造，达到48 Mbit/s的数据传输速率[98]，设计无线充电、传输的长期植入式100通道脑神经记录装置，动物实验获得成功[99]。然而，如何实现新提出的“神经颗粒”概念仍需要探索。

哥伦比亚大学的Shepard团队希望用CMOS电极阵列实现神经活动读写。此前，Shepard研制出具有65 536个通道的记录电极，大幅提升了电极的空间分辨率和范围[100]，采用高透磁性膜覆盖，实现换能和电磁隔离[101]，在芯片性能方面有一定突破[102]，实现了6万通道刺激、3万通道记录的有线脑机接口，并利用统计重建复用技术提升信噪比[103]。然而，高通道数带来的高数据量(1 Gbit/s)对数据的无线传输提出了很大挑战[104]。

加州大学伯克利分校的Isacoff团队希望通过光遗传学技术实现NESD的目标，其实验室在光遗传蛋白改造、生物神经环路方面做了许多工作，实现了对斑马鱼触觉的调节[105]和大鼠[106-107]视觉能力的调节。合作者Emiliani致力于高性能光遗传学蛋白的开发，提高光学精度到单神经元和亚微秒[108]。合作者Waller开发人工神经网络技术用于重建光遗传学图像[109]，非侵入地实现了斑马鱼脑部800多个神经元的记录[110]，实现了高时空分辨率的离体组织神经读写[111]。然而，光遗传学技术潜在的基因工程风险不可忽视，大面积的光场高精度刺激与记录技术问题也有待解决。

NESD项目一方面要克服无线化、高精度的困难，另一方面要满足巨量神经活动信息对信息处理算法提出的极高要求。DARPA认为，不论最终目标是否达成，NESD项目将推动神经编码和处理算法的发展，还可在微电子学和光子学等领域取得显著进步。

7 讨论

在人体增强领域，神经电刺激方法对神经活动做直接调节，具有较高的靶向性和较快的起效速度，具有广阔的研究和应用前景。

tDCS技术由于其无创性和大范围改变神经活动的特性，获得越来越多的关注，在各项研究中显示出提升记忆力、学习能力的巨大潜力。然而，tDCS刺激的时空分辨率因为颅骨、皮肤的影响而较低。一些计算模型的建立或可提升空间分辨率，提高刺激靶向性，增强效果。然而，tDCS在认知、感知、运动等方面的长期效应还有待确认。

直接的神经电刺激(如DBS、VNS等)更聚焦于局部的神经元活动，刺激参数更为精细可调，对适应症具有显著的临床疗效，研究也揭示出DBS、VNS对非靶点脑区的影响和潜在的记忆增强、学习增强、情绪调节的功能，DBS治疗运动症状已成为临床上的成熟疗法。在直接的神经刺激下，电极与神经接触，有同步记录的条件，具有潜在的闭环控制前景。随着神经调控疗法的普及，更多的临床实验可以开展，从而深化人们对神经调节机理和可能的增强作用的理解。然而，侵入式刺激本身具有一定的研究局限性，即无法取得健康人的研究数据。由于这个特性以及相关伦理问题，以DBS为代表的刺激方法对人体的实验研究相对较少，现有资料主要集中于对帕金森病等疾病患者治疗过程中的对照试验，这限制了研究的深入，应考虑依托现有条件开展更有成效的科学探索。

在信息读写方面，更加安全、高效的新一代脑机接口设想已被提出，传统电极改进、光遗传学技术或分布式采集系统3种方案在竞争中展现出各自的潜力。记录、解析高质量的神经活动信息仍是需要努力的方向，与之相伴的挑战包括大规模记录电极的研制和大范围神经活动的解码分析算法。

总之，神经电刺激方法对人体的调控、增强已取得一定进展，但是在起效机理、参数调节、实验设计、效果评估等方面仍需要进一步发展与研究。

(致谢：清华大学航天航空学院方皓、龙天罡、关凌霄对本研究亦有贡献，在此予以感谢)