围术期质子泵抑制剂预防应激性溃疡的用药情况分析

区林华 邓晓锋

应激性溃疡（stress ulcer,SU）是指机体在各类严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下，胃肠道黏膜发生糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病程度加重，增加病死率[1]。各种困难、复杂手术是诱发SU的最常见应激源，医院外科系统常在围术期使用药物来预防手术患者发生SU。质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitors,PPIs）可通过抑制 H+/K+-ATP酶活性，阻断胃酸分泌，作用强而持久，降低SU相关出血风险的效果明显优于耐H2-受体拮抗剂（H2-RA），已成为预防SU的首选药物[2]。随着PPIs在外科围术期预防SU的使用扩大，一些不合理用药现象日益凸现。本研究就围术期使用PPIs预防SU的用药情况进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料从茂名市电白区人民医院药剂科信息管理系统筛选出2016年9—11月外科系统所有手术出院患者病历，按计划从外科系统 5个主要科室（骨一科、骨二科、泌尿外科、神经外科、普通外科）每科室随机抽取手术出院病历60份，因神经外科在该时间段内手术病例只有30例，故总共抽取手术出院病历 270份。抽取的病例剔除入院诊断有消化系统相关性疾病，或入院后24 h内出现消化性溃疡出血、穿孔并需 PPIs治疗的病例[3]，以其他合适病例替代。

1.2 研究方法逐份查阅270份抽取的手术出院患者电子病历，记录每份病历相关信息，包括患者性别、年龄、临床诊断、手术名称、手术持续时间、是否有患SU高危风险因素，PPIs种类、剂型、用药时机和途径、用法用量、溶媒、用药疗程等。

1.3 观察指标主要以《中华医学杂志》编辑委员会推荐的《应激性溃疡防治专家建议》（2015版）、中华医学会外科学分会的《应激性黏膜病变预防与治疗——中国普通外科专家共识（2015）》和中国医院协会药事管理专业委员会组织编写的《质子泵抑制剂临床应用的药学监护》等和PPIs药品说明书为参考依据，制订围术期PPIs预防SU的用药合理性评价标准。

1.3.1 PPIs预防用药指征[1,4-6]有下列一项严重危险因素的高危人群需使用PPIs预防预防SU发生。严重危险因素：机械通气＞48 h；凝血机制障碍（血小板＜50×109/L，国际标准化比值＞1.5，或部分凝血酶原时间＞正常值2倍）；消化道出血史；严重颅脑脊髓损伤（格拉斯哥昏迷评分≤10分）；严重烧伤（烧伤面积＞30%）；多发性创伤（创伤评分≥16分）；复杂手术（器官移植、手术时间＞3 h等）；肝肾功能衰竭；灌注不足（败血症、休克等）；急性呼吸窘迫综合征；长期肠外营养；心脑血管意外；男性高龄伴溃疡史；严重心理应激等。有以下情形也可考虑预防用药：高龄≥65岁、肠梗阻、多器官功能衰竭。有两项以下潜在危险因素的可使用PPIs预防用药，潜在危险因素：重症加强护理病房（ICU）住院时间＞1周；隐血阳性＞3 d；合用大量糖皮质激素（剂量相当于＞氢化可的松250 mg/d）；合用非甾体抗炎药物。

1.3.2 给药途径和剂量[1-2,5]存在一个高危因素的围术期患者，建议口服PPIs即可，推荐剂量：奥美拉唑，20～40 mg/次，1次/d；兰索拉唑，30 mg/次，1次/d；泮托拉唑，40 mg/次，1次/d；对于不能经口服途径给药或情况紧急患者，可静脉途径给药，剂量和用法同上。对于存在两个以上高危因素的危重患者，推荐PPIs静脉给药，使胃内pH值迅速上升到4以上，至少连续用药3 d，PPIs推荐剂量：奥美拉唑，40 mg/次，2次/d；兰索拉唑，30 mg/次，2次/d；泮托拉唑，40 mg/次，2次/d。

1.3.3 用药时机和疗程[2,5]对拟行重大手术、术后可能并发SU患者，可在术前1周开始口服PPIs或H2-RA以提高胃内pH值。PPIs预防SU停药指征：待患者病情稳定、临床症状开始好转、可耐受肠内营养或已进食，或转入普通病房后可逐渐停药。

2 结果

2.1 患者一般情况抽取的270份外科手术患者出院病历中，138份病历使用PPIs预防SU，占51.1%。在预防应用PPIs的138例患者中，男96例，女42例；年龄10～90岁，平均（50±23）岁；平均住院时间为（20±5）d。

2.2 各科室使用PPIs预防SU情况138例使用PPIs预防SU的手术患者中，69例有PPIs预防用药有指征，各外科科室使用 PPIs预防 SU基本情况见表1。

表1 各科室138例患者使用PPIs预防SU的情况

2.3 有指征PPIs预防用药患者的高危风险因素69例有指征使用PPIs预防SU的手术患者中，60例患者只有一个高危风险因素，其余 9例患者同时有两个高危风险因素，故高危风险因素总数为78个。有指征PPIs预防用药患者的主要高危风险因素为高龄≥65岁，见表2。

表2 69例有指征PPIs预防用药患者的高危风险因素分析

2.4 PPIs种类及用法用量138例使用PPIs预防SU的手术患者中，17例患者用药期间对PPIs用药方案进行了调整，其中3例患者的PPIs用药方案进行了两次调整，或更换PPIs品种，或调整PPIs剂量，或更改给药途径，或调整给药频次等，故本研究中PPIs预防SU用药方案总例次为158例次。各外科科室预防手术SU的PPIs种类及用法用量见表3。

表3 各外科科室预防SU使用PPIs种类及用法用量(例次)

2.5 给药途径和溶媒158例次PPIs预防SU用药方案中，给药途径为静脉滴注155例次，占98.1%；静脉推注1例次，占0.6%；口服2例次，占1.3%。在155例次静脉滴注途径给药方案中，149例次选择0.9%氯化钠注射液100 ml为溶媒，6例次选择0.9%氯化钠注射液250 ml。1例次静脉推注选择0.9%氯化钠注射液20 ml为溶媒。

2.6 用药时机和疗程138例使用PPIs预防SU手术患者中，48例患者术前即开始使用 PPIs，均为静脉途径给药；其余90例患者术后才使用PPIs。138例使用PPIs预防SU手术患者的药时机和疗程见表4。

表4 各外科科室使用PPIs预防SU时机和疗程

3 讨论

3.1 PPIs预防用药指征国外研究报道表明，约6%危重患者会发生不同程度的SU，其中15%～50%表现为隐性出血，5%～25%为显性出血，0.6%～5.0%为大出血；近年来，SU的发生率逐渐降低，但出血患者的病死率仍然较高[4]。因此，对于伴有高危风险因素和可能因手术创伤应激而发生 SU的围术期患者，采取适当预防措施如使用PPIs，可降低SU出血风险发生，提高围术期安全性，缩短住院时间，降低医疗费用。

但围术期使用PPIs预防SU针对的患者为具有高危风险因素或行重大手术，不宜常规使用。一般手术后，若无需禁食且不伴有SU高危风险因素，则不建议预防性使用PPIs。如一些甲状腺病损切除术、腹股沟斜疝修补术、头面颈皮肤皮下组织伤口切除性清创术、经腹腔镜胆囊切除术、尺骨骨折切开复位内固定术、锁骨骨折切开复位内固定术、股骨内固定装置去除术、锁骨内固定装置去除术等择期手术，均为一般手术，术后无需禁食，均无SU高危风险因素，也无相关性消化系统疾病史和症状体征，术前或术后防性使用注射用 PPIs，均属无明确指征用药。

PPIs预防用药过度使用，不仅会增加药物不良反应发生风险，浪费医疗资源，而且会增加患者的经济负担。因此，医务人员应术前对手术患者发生SU的危险因素进行评估，预测SU发生风险，严格掌握PPIs预防用药指征，避免不合理滥用。

3.2 PPIs种类和用法由表3数据可知，我院外科PPIs预防用药选择基本以奥美拉唑注射剂为主，泮托拉唑注射剂、兰索拉唑注射剂和PPIs片剂的选用次数则极少，这可能与医师经验用药和用药倾向有关。兰索拉唑注射剂可能因价格偏高，医师很少选用。泮托拉唑注射剂药物相互作用优势相对较少，临床选药时应予以关注。PPIs主要经肝脏细胞色素P50酶系代谢，主要同工酶为CYP2C19和CYP3A4；同时，PPIs具有抑制肝药酶作用，与经相同途径代谢的其他药物可能存在潜在相互作用。例如奥美拉唑可减少苯妥英、华法林、卡马西平等消除[7]，造成后者在体内蓄积，增加不良反应。泮托拉唑由于与CYP2C19和CYP3A4亲和力低，且存在Ⅱ相代谢途径，因此泮托拉唑与其他经细胞色素 P50酶系代谢药物相互作用较少。在PPIs与其他药物的相互作用中，奥美拉唑发生率最高，泮托拉唑发生率最低。因此，当患者尤其是老年患者需要合并使用其他多种药物时，为避免潜在的不良相互作用，建议可优先考虑选择泮托拉唑作为SU预防用药[8]。

围术期使用PPIs预防SU，应根据患者原发疾病严重程度、SU高危因素、合并用药、能否口服给药等情况，选择预防药物种类、剂量、给药途径和给药频次。药物预防SU的目标是控制胃内pH值≥4[4]，使胃蛋白酶失活甚至被破坏，才能达到较理想的防治效果[9]。从药效学角度讲，标准剂量 PPIs一次给药药效可维持14～18 h，对于一般的SU，每天1次给药即可满足预防需要[10]。给药途径方面，PPIs注射剂与PPIs口服剂相比，两者半衰期相似，注射剂的优势在于起效时间较快，但对胃内pH值的控制效果两者相似[11]。所以，对于存在一个高危因素的围术期患者，PPIs口服给药、每天1次即可；患者不能口服用药时，方可考虑静脉给药。对于存在两个以上高危因素的危重患者，则推荐PPIs每天2次、静脉途径给药，以促使胃内pH值迅速上升至4以上，充分发挥防治作用。

由表 2可知，本研究中使用 PPIs预防 SU的138例手术患者中，仅9例患者具有两个以上SU高危因素，原则上只有该9例手术患者有指征使用PPIs每天2次静脉给药。而研究结果显示，给药途径方面，使用PPIs预防SU的158例次用药方案中，156例次为静脉途径给药，只有2例次PPIs为口服给药；给药频次方面，158例次PPIs预防SU用药方案中，121例次给药频次为每天1次，37例次给药频次为每天2次。由此可见，该院外科围术期在PPIs预防SU的药物选择、给药途径和给药频次等方面，均存在较大可优化或改进空间。

3.3 用药时机和疗程对拟行重大手术、术后可能并发SU患者，可在术前口服PPIs或H2-RA以提高胃内pH值。本研究中，138例使用PPIs预防SU的手术患者中，仅48例患者在术前开始预防用药，且均为静脉给药，与相关权威指南共识不符。提示围术期虽然部分患者术前已使用PPIs预防SU，但忽视口服给药，倾向静脉途径给药，其可增加患者医疗费用和静脉给药不良反应发生风险。

一般于危重疾病发生后3～5 d内发生SU，少数可延迟至2周左右。目前国内外尚无明确PPIs预防SU停药指征。本研究结果显示，该院外科围术期使用PPIs预防SU的用药时间最短为1 d，最长为25 d，平均为5.5 d，用药疗程基本合理。但该院一些骨科患者没有禁食，大部分禁食6～8 h后改为半流质饮食或普通饮食，禁食时间短，其术后是否有必要继续预防使用PPIs注射剂存在争议。

3.4 PPIs溶媒选择本研究中给药途径为静脉滴注的155例次PPIs预防SU用药方案中，149例次选择0.9%氯化钠注射液100 ml作为溶媒，6例次选择0.9%氯化钠注射液250 ml作为溶媒。PPIs制剂具有水溶性差、理化性质不稳定的特点，在偏碱性环境中稳定，在偏酸性环境中易降解。为确保溶液稀释后呈碱性，PPIs注射剂中均需加入调节pH的氢氧化钠。所以其溶媒不宜选择偏酸性的葡萄糖注射液，应选择偏中性的0.9%氯化钠注射液。溶媒剂量建议控制为100 ml，大剂量会进一步稀释药物，导致 pH降低，延长静脉滴注时间，不利于保持药物性质稳定。

本研究中 1例注射用奥美拉唑采用静脉推注途径给药，选择0.9%氯化钠注射液20 ml作为溶媒。奥美拉唑注射剂分为静脉滴注和静脉推注两种给药途径的专用剂型，其主要差异是静脉滴注剂型加入较多的缓冲碱性成分，而静脉推注剂型加入的缓冲碱性成分较少。奥美拉唑静脉滴注剂型采用0.9%氯化钠注射液20 ml作为溶媒稀释后，稀释液的pH值为11左右，血管刺激性大，不宜静脉推注给药，必须进一步稀释为100 ml，pH值降低至9～10后[12]，静脉滴注给药。

3.5 PPIs不良反应一般而言，PPIs类药物临床应用相对安全，不良反应较少，但其存在潜在药物不良反应风险，尤其是大剂量或长期使用情况下。例如PPIs可引起腹痛、腹泻、便秘、消化不良、恶心等；PPIs主要经P450酶系代谢，对肝脏有一定毒性；PPIs可能引起间质性肾炎，导致急性肾衰竭发生，故奥美拉唑禁用于严重肾功能不全患者；PPIs可引起溶血性贫血、白细胞减少等。PPIs抑制胃酸分泌，升高胃内pH值，可影响人体对铁剂、钙盐及维生素B12等的吸收，长期使用PPIs可能因钙吸收不良而导致骨折风险增加[13]。PPIs使胃内pH升高，可导致消化道细菌过度生长，影响白细胞、降低机体免疫功能，增加危重症患者呼吸道和肠道感染风险，如增加院内获得性肺炎及肠道相关性艰难梭状芽胞杆菌感染发生率[14-15]。因此，临床应严格把握PPIs预防SU给药指征，评估患者确实存在SU高危因素方可预防给药，适当控制剂量和疗程，一旦患者病情好转、能耐受胃肠道营养后，可逐渐停用PPIs。

综上所述，某院外科围术期使用 PPIs预防 SU用药中，仍存在一些不合理用药现象。其中，无指征用药问题较为突出，在PPIs药物选择、给药途径、给药频次、用药时机和溶媒选择等方面，均存在较大可优化或改善空间。因此，建议医院相关职能部门依据国内外相关应激性溃疡防治指南共识和专家建议，参考相关文献资料，结合该院具体用药实际，制订外科围术期PPIs预防SU用药标准，以规范临床用药，进一步促进PPIs合理使用。

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