肠道微生物环境对大学生机体免疫及肥胖的影响

张 勍,成祥军

1.山东农业大学体育与艺术学院,山东 泰安 271018

2.山东农业大学外国语学院,山东 泰安 271018

人体的肠道菌群是一个复杂而又庞大的生态系统，从婴儿出生开始，机体肠道内就已经存在微生物菌群，且在机体的生长发育、消化吸收、肠道免疫和疾病方面起到了关键性作用，从不同程度上影响着人体的健康。随着社会的进步,文明的发展,健康问题已经日益成为社会的关注点。《“健康中国2030”规划纲要》明确提出“加大学校健康教育力度。将健康教育纳入国民教育体系，把健康教育作为所有教育阶段素质教育的重要内容”。大学生作为当今社会一大群体，由于学习和就业压力，近年来该人群的身体健康水平逐年下降，其中肥胖是影响大学生身体健康水平的主要表现形式。肥胖既是一个独立的疾病，又是2型糖尿病、心血管病、高血压、中风和多种癌症的危险因素，被世界卫生组织列为导致疾病负担的十大危险因素之一。一旦肥胖大学生进入中年期,体重很少能够自动下降。青春期肥胖导致中年后肥胖的概率可高达80%[1]。世界上越来越多的国家和机构已经对肠道微生物菌群与肥胖的关系进行细致的研究，并通过一系列的科技手段找出对抗肥胖的方法。对肠道微生物菌群的深入研究已成为当今世界的一大热题。

1 肠道微生物菌群的结构与功能

肠道是重要的消化器官和免疫器官，消化道内存在多种类型的微生物菌群，其中包括细菌、古菌、真菌和寄生虫。肠道内寄生的细菌有10万亿个，目前可培养的有400余种，这些细菌在营养物质的消化吸收方面和机体健康方面起着关键性作用[2]。Eckburg等（2005）通过对宏基因组的研究发现，将肠道微生物菌群从发育地位上分为了六大类，分别为：厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidates）、变形菌门（Proteobacterio）、放线菌门（Actinobacteria）、疣微菌门（Verrueomicrobia）、梭杆菌门（Fusobacteria）[3]。其中厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidates）为优势菌种。

厚壁菌门为革兰氏阳性的一类菌，主要由芽孢杆菌纲（Bacilli）、梭菌纲（Clostridia）、丹毒丝菌纲（Erysipelotrichia）、热石杆菌纲（Thermolithobacteria）及一些不确定的遗传类群组成[4]。其主体为芽孢杆菌纲和梭杆菌纲，其中芽孢杆菌纲中可产生抗逆性极强的芽孢，具有很强的环境适应性[5]。梭菌纲一般为专性厌氧菌，主要分布在动物肠道、高温堆肥以及沼气发酵系统等无氧环境，往往具有很强的降解能力和代谢活性，已成为各种工业酶及重要代谢产物的优良生产菌株[6]。近年来研究发现，厚壁菌门细菌是一类与肥胖有关的肠道菌，肠道内厚壁菌门多于拟杆菌门，会导致更有效地吸收食物中的热量，从而导致肥胖。对厚壁菌门细菌进行透彻的研究能够清楚地证实肠道菌所产生的化合物影响脂肪的沉积，还可能利用肠道菌作为治疗肥胖的一种新方法。但是目前大多对厚壁菌门细菌的研究都还只限于试验特性、生理等方面，而对这类细菌的蛋白质组成研究也都只限于对现存物种中存在现象的探寻，这并不能够揭示出影响蛋白质组成的真正原因，不利于透彻地理解厚壁菌门细菌[7]。

拟杆菌门是肠道革兰氏阴性菌中数量最大的一类细菌，在人和鼠的盲肠内容物中拟杆菌门占总细菌的20%～40%[8]。拟杆菌门包含鞘脂杆菌纲（Sphingobacteria）黄杆菌纲（Flavobacteria）拟杆菌纲（Bacteroidates）在人或动物的肠道中以拟杆菌纲为主。拟杆菌属是鼠、狗、猫及鸥的主要拟杆菌群，而拟杆菌属和普雷沃氏菌属是人、猪、反当动物和马的主要拟杆菌群[9]。

2 肠道微生物与机体免疫系统的关系

肠道微生物作为人体的一个重要组成部分，在药物代谢、能量代谢和免疫系统中发挥着举足轻重的作用[10]。就肠道微生物和免疫系统的关系来看，免疫系统功能的正常发挥离不开肠道微生物的作用。人体肠道微生物的组成和产物，不仅对宿主免疫系统的发育起到促进作用，而且在调节机体免疫系统方面也起到重要作用[11]。

2.1 肠道微生物影响机体黏膜屏障

人体肠道菌群与肠粘膜免疫屏障之间的相互作用机制极其复杂，从婴儿刚出生起这种机制就已建立。此时的肠道是无菌状态，免疫系统几乎没有发育。随着人体与外界环境接触及进食，人体肠道内大量细菌也随之定植并建立起肠道菌群，从而刺激了机体淋巴细胞和淋巴组织的产生，促进全身免疫系统和黏膜免疫系统的正常发育，其中就包括肠相关淋巴组织（GALTs）的发育和成熟，进而实现对肠道菌群的耐受反应和对病原菌的免疫反应。肠道菌群作为一个开放的生态系统，肠道的内环境比较复杂，肠黏膜免疫屏障需依靠严格的调节机制来区分其中的有害信号和无害信号。在病原菌、共生菌群和食物蛋白的持续刺激下，GALTs对于无害信号保持低反应的免疫监视状态或调动免疫耐受机制。而对于有害信号则及时反应并将其清除，以维持肠道内环境稳定[12]。肠道内生存的大量微生物形成肠道特有的微生态系统，经过长期进化，GALTs对正常存在的共生菌的固有炎症反应处于一种低反应状态。致病菌对上皮屏障的破坏途径之一是通过表达黏蛋白酶及黏附、定居和侵入因子，从而分解肠道内保护性的黏液层，黏附IEC，破坏上皮屏障，而共生菌不能表达这类酶和因子。致病菌对IEC的黏附还因IEC表面有识别病原菌病原相关分子模式（PAMP）的Toll样受体（TLR），而共生菌的PAMP无法被IEC有效识别[13]。LP内含有特殊的免疫细胞，包括耐受性树突状细胞（DC）、巨噬细胞和调节性T细胞，它们可产生许多抗炎症的细胞因子，使得针对共生菌的固有炎症反应降低[14]。

2.2 肠道微生物诱导调节性T细胞

CD4+T细胞包括Th1、Th17和调节性T细胞（Regulatory T，Treg）。在非病原菌存在时它们在肠道中稳定存在，且维持肠道免疫内环境的稳态平衡。在肠道中出现复杂菌群时，Th1和Th17调节性T细胞的数量会显著增多。有研究表明，Th17细胞的数量在经过抗生素治疗的动物或无菌动物的结肠中大大减少[15]，说明微生物对Th17细胞发育有重要作用。之后发现，肠道内的梭状芽孢杆菌是诱导黏膜免疫系统和全身免疫系统的重要因子，对Th17细胞的发育也有重要作用[16]。实验通过研究ASF（Altered Schaedler flora，含8个细菌的一个特定菌）定植的无菌鼠，发现接种ASF可使无菌小鼠结肠固有层黏膜免疫调节性T细胞激活和重新产生[17]，表明微生物有维持T细胞数量的作用。

2.3 肠道微生物诱导IgA蛋白

微生物和肠道特异性B细胞之间存在密切的关系，B细胞通过产生免疫球蛋白A（IgA）来防止微生物感染[18]。IgA（Immunoglobulin A）是一种抗体，它在黏膜免疫中起着重要作用。IgA的异常会引发很多免疫方面的疾病，因此对IgA影响机制的研究在临床上有着巨大的意义[19]。IgA分泌后穿越上皮细胞进入肠腔并为细菌提供抵抗病原体的关键防御。在无菌小鼠，分泌型IgA的缺失和浆细胞的缺乏是最明显的免疫学缺陷之一。将共生菌群移植到无菌小鼠可逆转此种缺陷，表明菌群调控肠道浆细胞和分泌型IgA的产生[20]。缺失多聚IgA受体（pIgR）的小鼠不能转运IgA进入肠腔，从而增加肠系膜淋巴结细菌的存在[21]。总体上讲，这表明菌群在形成基于阻止共生细菌穿越肠上皮屏障转移的肠道免疫反应中的重要作用。Kawamoto研究表明，在肠道共生的厚壁菌门和IgA的选型间存在反馈循环调节作用[22]。IgA和微生物群相互调节，在动态平衡中宿主与微生物间互利共生。

3 肠道微生物与肥胖的关系

3.1 肠道菌群结构的改变导致肥胖

肥胖症是一种多因素综合作用的代谢综合征，由于机体能量吸收超过能量消耗，过多的能量转化成脂肪贮存所致，与遗传、环境、饮食、生活方式等因素有关。肥胖症带来的危害大体上可以从两方面考虑：（1）引起身心障碍，尤其对于当代大学生来说，笨重的体型影响美观和日常生活不便而感到自卑感、焦虑和抑郁等；（2）增加发生糖尿病、高血、脂质异常、缺血性心脏病、脑血管病、胆石症及某些癌的危险[23]。后者也是肥胖症倍受重视的关键所在。目前大量研究表明，肠道微生物菌群结构组成也是导致肥胖的一个重要原因。有研究发现，肥胖者与瘦志愿者相比，肠道内拟杆菌门比例降低，放线菌门比例升高。肥胖大学生75%肠道微生物基因来源于放线菌；而瘦大学生42%的肠道微生物基因来源于拟杆菌门[24]。另外有研究表明与正常个体比较，肥胖个体肠道中厚壁菌门比例较高；当肥胖个体体质量减轻时，其肠道微生物中厚壁菌门比例则与正常个体变得较为相似[25]。张烨等实验果显示，超重群体的球菌／杆菌比值位于正常范围内，偏瘦群体球菌／杆菌比值大于正常人范围。超重群体革兰阳性菌、杆形菌的比例小于偏瘦群体，革兰阴性杆菌的比例小于偏瘦群体，说明超重群体和偏瘦群体肠道菌群分布是不同的。从实验结果还可以看出，超重与偏瘦群体的肠道菌群与正常群体也存在差异，偏瘦群体的球菌／杆菌比值、球菌中G（+）/G（-）比值、杆菌中G（+）/G（-）比值均较正常群体大，而偏胖群体球菌中G（+）/G（-）比值、杆菌中G（+）/G（-）比值则比正常群体小[26]。

3.2 肠道菌群调控机体的能量吸收

能量收获是指肠道菌将人体不能直接分解或吸收的物质分解成能够被人体吸收的成分，并供人体利用的过程[27]。肠道菌群能够提高人体对食物的能量收获效率[26]。不同个体间肠道微生物群的能量收获效率也存在一定的差异性。细微的能量收获率差异，但经过长期的不断累积，也可对体重增加以及脂肪储存产生明显的作用。大学生在自己的生活方式上有更大的自主选择权,而正是因为这种自由，容易造成他们的生活方式混乱。很多学生早上不吃早餐，而在晚上却喜欢暴饮暴食，经常吃一些高热量的事物,食量得不到控制。在饮食上的不规律，自身肠道菌群其在不同程度上也受到相应的影响，这容易造成脂肪的堆积，从而形成肥胖[28]。美国华盛顿大学Jeffrey Gordon把肥和瘦两组小鼠的肠道微生物菌分别移植到无菌小鼠的肠道内，结果发现，被移植肥胖小鼠体内微生物群落的小鼠比那些被移植入瘦小鼠体内微生物群落的小鼠长出了更多的脂肪[25]。Turnbaugh等也做过类似的实验，确定了微生物群落的差异可能是影响肥胖的一个因素[29]。Backhed等发现，常规饲养的青年小鼠比无菌小鼠消耗较少的食物，但常规饲养的青年小鼠比无菌小鼠高出40%的身体脂肪含量和高出47%的性腺脂肪含量。然而将正常小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，在2个星期内没有增加任何食物消耗和明显能量消耗差异的同时，无菌小鼠增加了60%的身体脂肪，这说明肠道菌群通过摄取食物中能量促进宿主肥胖[25]。胖人群肠道微生物会增加机体从膳食中获得能量的能力，其原因是微生物发酵宿主无法消化的膳食多糖，导致肠道细胞更加易于吸收单糖和短链脂肪酸，随后短链脂肪酸在肝脏中转化为更复杂的脂肪并过度积累。Pang等把人的肠道菌群植入猪体内，并以此模型初步确定了肠道菌群与机体新陈代谢和营养有关，提示肥胖确与肠道细菌的种类和数量有关[30]，并进一步推测肥胖患者肠道菌群的能量收获效率相对更高。

3.3 肠道菌群改变机体脂肪代谢并引发炎症

上海交通大学生命科学学院赵立平教授发表多篇文章论述肠道微生物跟肥胖的关系，并指出人类肥胖的根源在于体内的一些不良细菌控制了人体的能量代谢，并引发炎症[31]。慢性炎症学说是肥胖等代谢综合症的研究热点之一。衍生的脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）是炎症发生的最充分而有力的诱导剂，是参与代谢性疾病发生的重要因素。高脂饮食会使肠道菌群结构发生改变，并通过肠粘膜中连接蛋白ZO-1、紧密连接蛋白变化，使肠道的通透性增加，肠道粘膜受损，促进脂多糖（LPS）吸收入血，进而加大了脂肪量、体重和低度炎症状态（在肝脏，脂肪组织和肌肉）的风险；肠道菌群通过降低FIAF的表达在肠黏膜增加内脏脂肪沉积，有促进高脂饮食相关的肥胖和代谢综合征发病的潜在作用。高脂饮食还能够增加肠道中含脂多糖（LPS）菌群的比例，而无菌小鼠则没有炎症发生，无论是无菌小鼠或抗生素治疗的小鼠都具有耐高脂肪膳食诱导的炎症和胰岛素抵抗的能力，这进一步验证了肠道菌群在低度炎症发病中发生作用[32]。Pussinen在临床研究过程中，发现高脂食物可以引起年龄在25～74岁人群更高的血浆LPS水平和低度炎症[33]。Cani等发现，缺乏内毒素受体（CD14基因敲除）的小鼠可抵抗饮食因素引起的肥胖、胰岛素抵抗等相关疾病[34]。但是，由于细胞反应也取决于多种内毒素受体和转运蛋白的平衡，所以更需要确定LPS相关的乳糜微粒在炎症中的相关作用。内毒素活性与血清甘油三酯浓度有很强的正相关性[35]，由于脂多糖对乳糜微粒的亲和力，目前推测乳糜微粒形成促进了LPS的吸收，肠上皮细胞从乳糜微粒细胞中释放LPS，乳糜微粒相关的LPS在靶组织中促进餐后炎症反应或引起饮食慢性炎症[36]。有氧运动和抗阻运动通过降低机体血清TNF-α、Visfatin水平，改善肥胖机体的慢性炎症状态。抗阻运动在改善肥胖机体慢性炎症状态效果上优于有氧运动[37]。

4 大学生肠道菌群的影响因素

人体肠道内微生物菌群在组成方面基本相同，但在不同的宿主个体之间，微生物菌群在种类和数量也存在着很大的差异。个体的年龄、生理状况、营养膳食和所处的地域等都是影响个体间菌群差异的重要因素。

4.1 大学生与不同年龄人群肠道微生物的差异

在年龄方面，大学生作为青年人群的代表，与刚出生的婴儿相比，婴儿肠道微生物内以葡萄球菌、链球菌和肠杆菌等兼性厌氧菌为主[38]，在出生4 d以后，双歧杆菌成为婴儿肠道的优势菌群，一周之内的婴儿肠道菌群群落结构和成年人相比有着很大的区别，而且其微生物的丰度和多样性均都要显著低于成年人[39]。肠道内的微生物菌群群落结构在个体1岁时变化很大，但随着年龄的增长，变化逐渐减小，3岁后微生物群落结构逐渐趋于稳定且成人化[40]。乔建敏等通过应用DGGE技术和PCR技术相结合的方法，充分证明了硬壁菌门的乳杆菌属、链球菌属、瘤胃球菌属、粪球菌属和梭菌属细菌，放线菌门的双歧杆菌属细菌，拟杆菌门的普氏菌属细菌为青年人肠道中的优势菌属，在人体肠道中占有较高的相对含量，且菌群在种类和数量方面处于相对稳定状态[41]。老年人由于年龄过大，身体的某些重要机能随之衰退，而肠道微生物菌群也不例外。与成年人相比，老年人肠道中的双歧杆菌数量相对减少，肠杆菌、链球菌、葡萄球菌等腐败菌数量增加[42]。微生态学家光岗知足对日本长寿老人的肠道茵群进行分析，发现长寿老人肠道中的双歧杆菌与健康老人的相比，数目并未发生减少[43]，由此可以推断出双歧杆菌与人的寿命有关。

4.2 不同地域间肠道微生物的差异

在所处地域方面，Liu等的研究表明，处于内陆干旱、半干旱型气候环境中以红肉和乳制品为主要膳食的蒙古人，肠道内普氏菌属含量最高，该菌群可以产生挥发性短链脂肪酸，能发挥抗炎作用，使得膳食纤维摄入比例很低的蒙古人仍然可以保持健康[44]。由于受学校地理位置的影响，大学生肠道内的菌群结构和数量也会在时间的作用下发生改变。Yatsunenko等通过对531名分布于非洲南部马拉威共和国、南美洲委内瑞拉亚马逊州和北美洲美国城市人的肠道菌群结构进行研究，认为不同地区人群的肠道菌群的构成及其功能差异显著[45]。

4.2 饮食对肠道菌群的影响

由于不同人膳食习惯存在差异，使得肠道内微生物在种类和数量上也会存在差异。有研究表明，蛋白质、脂肪和糖类对肠道菌群存在着影响，长期食用蛋白质和脂肪的人体内拟杆菌属占主要地位，普氏菌属则在以糖为主要食物的人体内占核心地位[46]。来自谷物类食品中的膳食纤维可以影响肠道内微生物的代谢并影响肠道健康[47]，甚至摄入不同品种的大米都会对肠道微生物及过敏反应带来影响[48]。由于饮食不当，长期食用一些高脂肪高蛋白质的食物，久而久之会对肠道菌群的平衡造成不同程度的破坏，改变了肠道菌群结构，引起了一些慢性疾病的发生。已有研究表明，炎症性肠道疾病（IBD）病人体内的双歧杆菌和乳酸菌的数量呈下降趋势，致病菌的数量有一定程度的上升，如厌氧杆菌和大肠杆菌等。肠道黏膜上共生菌群和宿主防御反应的平衡对于IBD形成的初期起着至关重要的作用。从克罗恩病（CD）病人的回肠中研究发现，由于黏附着或入侵的大肠杆菌，导致共生菌失衡，从而引起肠黏膜上皮附着、入侵和组织损伤，最终导致该致病菌无法清除，免疫反应刺激过度，进一步引发慢性炎症[49]。目前人们普遍使用的可以调节肠道菌群结构的物质主要有益生元和益生菌。益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，在人体肠道内能产生确切健康功效从而改善机体微生态平衡，对机体产生有益作用。人体肠道内主要的益生菌是乳酸菌和双歧杆菌两种，它们可以抑制病原微生物对胃肠道粘膜的粘附，维护肠道微生物群落结构的稳定与平衡，完善胃肠道粘膜的完整性和屏障功能[50]。另外，益生菌可以减轻肥胖并发症从而减轻肥胖症患者的身体负担[51]。

5 结语

综上所述，肠道微生物菌群在消化吸收、肠道免疫和疾病方面起到关键性作用。肥胖人群与肠道内的微生物菌群请有关，肥胖患者肠道内的厚壁菌水平增多，拟杆菌和疣微菌水平下降。当代大学生由于学习和就业压力大，外加自身饮食不规律而又缺乏运动，导致肥胖学生越来越多，身体健康状况令人堪忧。在大学中开设健康教育课程，开展健康知识讲座，利用宣传栏、校园网络、微博、微信等传统媒体和新兴媒体宣传营养健康知识，使其养成良好的饮食习惯，加之科学合理地调节肠道菌群结构，控制饮食，持之以恒的运动，对于降低大学生肥胖率,提高健康水平会有一定的帮助。

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