股骨头坏死修复材料研究进展

程欢隋聪张琦王斯晟

股骨头坏死（osteonecrosis of the femoralhead，ONFH）是好发于青壮年的骨科常见难治性疾病。目前尚未能有一种理论能够完全阐释清楚 ONFH发病的机制，但各种情况造成的股骨头内血供丢失被认为是主要发病因素。ONFH所发生的一系列关节继发病理改变，都是由缺血后发生骨坏死，致使股骨头骨质结构破坏，承重能力丢失而导致的[1]。引起ONFH的病因多种多样。较为常见的分为创伤性因素以及非创伤性因素。创伤性大多数是由髋关节脱位及股骨颈骨折引起，而非创伤性因素中，过量的酒精摄入以及大剂量激素性药物的应用占多数。从流行病学来看，ONFH多发于20至50岁。非创伤性因素引起的ONFH中双侧起病的患者占半数以上。其发病率男女比例约为4∶1[2]。股骨头坏死早期仅有轻微症状或无自觉症状，往往不易引起患者的注意和医师的重视。待到疾病确诊时往往已是中晚期，致使多数患者接受髋关节置换手术。此类患者的年纪较轻，过早接受人工髋关节置换术其远期面临感染、脱位、松动、再次置换等风险，效果并不十分理想。因此使用修复材料对股骨头内坏死区域进行重建，重构股骨头内支撑结构，对延缓股骨头坏死的病情进展，尽可能的保留髋关节功能是十分重要的。本文试就ONFH修复材料的研究进展作一综述。

1 自体修复材料

1.1 自体骨支撑材料

自体骨或异体骨是最早被用来治疗股骨头坏死的材料。通过清除股骨头内失去支撑能力的坏死病灶，再植入自体骨或异体骨以重建股骨头的支撑能力，达到防治股骨头塌陷及保存髋关节功能的目的。Wei等[3]报道以异体腓骨及自体骨作为修复材料治疗ONFH，在髓心钻孔减压术后植入股骨头重建支撑。在平均2年的随访期间，显示了在股骨头已塌陷的患者中都可以取得良好的效果。Smit等[4]以自体皮质骨及松质骨为修复材料治疗ONFH，术后随访显示在FicatⅠ期术后髋关节功能评分提高率为92.3%，而FicatⅡA期及ⅡB期评分提高率则下降至54.45%及50%。但不论自体还是异体骨的移植都不能解决股骨头内血供缺乏的情况。早期清除病灶可缓解股骨头坏死的症状，随访效果较好，但远期仅仅依靠自身血管长入，难以形成满意的病灶内骨性愈合。目前，该种材料已很少单独被应用于股骨头坏死的治疗。

1.2 自体血管及带血管蒂骨移植材料

不论引起 ONFH的最初致病因素为何，其共同的病理过程都是股骨头内血供的破坏。因此，以自体血管作修复材料植入股骨头内，理论上可以改善股骨头内血供，促使股骨头内骨质恢复以及新骨形成，以达到治疗和延缓病情进展的效果。凌云等[5]报道了以股外侧动脉升支血管束作为修复材料，对创伤性因素所至的 ONFH的患者进行修复，进行了3至9年的随访，仅1例患者因再发外伤进行了全髋置换。但由于单独以血管作为修复材料不能提供任何机械应力支持，其效果尚不能肯定，且仅能够用于股骨头未塌陷的早期患者。目前，单纯以血管作为股骨头修复的材料已很少使用。目前，临床上多使用带血管蒂的骨质作为修复材料。使用此类材料进行手术能够同时达到降低髓内高压、提供血供以及植骨支撑的目的。术后早期有植骨材料提供支撑，远期恢复血供能够促进骨质再生及植骨融合。此类材料包括带血管蒂的游离腓骨、带血管蒂的髂骨和带肌蒂的骨瓣。其中多数材料由于手术操作难度较大以及治疗效果不理想，目前已经较少使用。而带血管的游离腓骨作为修复材料，由于其确切的治疗效果仍较常使用。针对吻合血管游离腓骨移植术的Meta分析[6]显示，综合多篇文献，在最短2年，最长10年的随访调查中，以带血管的游离腓骨移植治疗 ONFH的失败率在Steinberg分期Ⅰ期或Ⅱ期为9.8%，而在Steinberg分期Ⅱ期或Ⅲ期的患者中为16.5%。其治疗成功率显著高于其他的材料治疗方式。Cesar等[7]利用单光子发射计算机断层成像术监测带血管蒂游离腓骨术后股骨头内骨显像的变化，在平均4年的随访中证实了其能够使软骨下骨质重建并存活。但由于需要大量取骨，破坏取骨区的软组织，并截取供骨区的血供，使用该种材料修复的并发症发生率也高于其他治疗方式。张长青等[8]报道以带血管蒂游离腓骨移植为方法对124例 ONFH患者进行手术治疗，术后出现的并发症包括：小腿伤口延迟愈合、足背感觉异常、一过性供体肌力减弱、踝关节活动不适。考虑到 ONFH好发于青壮年患者，带血管的骨移植作为修复材料在SteinbergⅠ期或Ⅱ期的疗效尤为显著，经过长期随访其疗效确切，即使在SteinbergⅢ期也能够延缓关节退变进展延缓关节置换时间。但该类修复材料取材及植入过程复杂，易发生局部血管及神经并发症，手术创伤大，血管吻合的成功直接关系到治疗效果，对临床医师的经验及技能要求较高，难以推广及普及。

1.3 自体骨诱导材料

骨诱导物作为治疗 ONFH的修复材料，其主要的原理在于骨诱导物可以刺激髓内血液循环的恢复，促进新生骨组织伴随血管长入，以达到修复及重建股骨头的目的。目前，最常用骨诱导物为骨髓间充质干细胞。Velez等[9]在动物试验中以髓心减压联合骨髓间充质干细胞移植术治疗ONFH。该试验证实在清除病灶死骨后，骨髓间充质干细胞能够促使股骨头内新骨形成，以替代坏死病灶。也有动物实验表明，体外培养的间充质干细胞在植入股骨头坏死的动物模型体内可以增加血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowth factor，VEGF）和骨形态发生蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP-2）的表达[10]。其中，由于 BMP-2具有诱导间充质细胞向骨组织分化的能力，被广泛的应用于骨科修复领域。临床研究中，Civinini等[11]以骨髓间充质干细胞移植作为早期 ONFH临床患者清除病灶后的修复材料。在治疗后平均20.6个月的随访中，其患者的临床症状得到了显著的缓解，并延缓了股骨头塌陷变形的进展。其临床有效率达到了86.5%。而在Wojciech等[12]的研究中，通过2年以上的随访，联合骨髓间充质干细胞移植的髓心减压虽然早期效果明显，但并未较单纯的髓心减压术表现出更好的远期效果。同时也有研究提出将BMP-2直接作为骨诱导材料植入股骨头，以修复 ONFH。在一项平均长达6年的临床随访中，BMP-2联合人工骨植入修复股骨头坏死较单纯的植入人工骨，股骨头的存活率显著提高[13]。除了骨髓干细胞外，也有其他种类的干细胞作为修复材料用来治疗ONFH。Chen等[14]，使用人脐带间充质干细胞作为修复材料，对 9例ARCOⅡ期致Ⅲ期的患者进行治疗，在治疗12个月和24个月后进行MRI检测显示坏死范围有不同程度的缩小。也有报道指出，脂肪干细胞在治疗股骨头坏死的动物模型中取得了一定的疗效[15]。以各种骨诱导物作为修复股骨头的材料，相较于传统的自体取骨和血管移植等手段，操作上较为简便和微创，在股骨头塌陷前有着较好的疗效。但术后早期缺乏有效支撑，且不能改变股骨头塌陷形态，不适宜单独应用于Steinberg或ARCOⅡ期以上的患者。

2 人工修复材料

2.1 钽棒

钽棒具有良好的生物相容性，特有的多孔互联结构，平均达到400 m级别的蜂窝孔隙，使其在植入骨组织内可以实现快速的孔隙内骨长入，增强局部的再血管化，并且提供良好的应力支撑，这使得钽棒可以作为ONFH的修复材料。在美国，钽棒自2000年起即被用于治疗ONFH。临床对照试验显示，多孔钽棒治疗股骨头坏死具有显著的疗效，手术出血少，时间短，不增加并发症，术后Harris评分显著改善[16]。Liu等[17]的研究中，使用钽棒修复股骨头坏死的存活率在为期平均38.46个月的随访中达到了69%。研究指出股骨头的存活率与坏死的范围与部位相关，76.7%因塌陷而失败的病例坏死范围超过 30%，63%的坏死部位在股骨头偏外侧。而在Pakos等[18]的研究中，使用改良的钽棒植入技术治疗早期股骨头坏死，随访期限长达5年，股骨头5年存活率达到93.1%。Dewei等[19]的研究中，使用钽棒复合骨髓间充质干细胞作为股骨头坏死的修复材料，治疗对象为ARCOⅢ期及Ⅳ期患者。经过平均时间为 64.35个月的随访，Ⅲ期患者中存活率达89.47%，Ⅳ期患者中存活率达75%。该研究表明钽棒作为股骨头坏死中晚期的修复材料也有着一定的价值，能够延缓患者进行关节置换的时间。同时有研究表明钽棒修复后，即使后续需要进行关节置换，也并不影响关节置换的治疗效果[20]。钽棒作为修复材料治疗股骨头坏死的治疗效果和多种因素相关，例如股骨头坏死的分级，是否服用激素，骨髓水肿的严重程度[21]。钽棒不但可以对早期塌陷前的股骨头坏死进行治疗，因其良好的应力支撑能够对以塌陷区域进行重建，故而也可应用于Steinberg或ARCOⅢ期及Ⅳ期。但钽棒本身并不具备刺激血供恢复的能力，而不同原因造成的股骨头坏死血供恢复能力不同。目前的临床研究中尚未进一步针对多种情况造成的股骨头坏死进行进一步对比研究。因此，钽棒的术后效果报道也存在差异。

2.2 纳米羟基磷灰石材料

骨质中含量最多的物质是磷灰石。纳米羟基磷灰石作为自然骨的仿生设计具有良好的生物活性和骨传导性，作为骨的修复材料广泛的应用于临床[22]。由于其良好的力学特性与组织相容性能够为股骨头内坏死病灶清除后提供良好支撑，并与再生骨质融合，现已被应用于 ONFH的治疗和修复。在早期的动物试验中就表明，纳米羟基磷灰石材料能够代替松质骨，并阻止坏死范围进一步进展[23]。Yang等[24]使用纳米羟基磷灰石-聚酰胺66（n-HA/PA66）作为修复材料治疗ONFH。在64位患者84例髋的治疗中，其治疗效果短期随访显示，股骨头存活率优于自体松质骨移植，且在疾病发展至Steinberg IIC期前治疗效果更加显著。Liu等[25]在股骨头钻孔减压后使用多孔纳米羟基磷灰石联合骨髓细胞移植治疗ONFH，治疗结果显示在疼痛改善方面并未优于单纯的钻孔减压，但股骨头存活时间较单纯钻孔减压显著提升。徐鸿尧等[26]对比 n-HA/PA66与钽棒治疗股骨头坏死的效果。在平均12个月的随访调查中显示，在早期ONFH的治疗中两种材料在术后疼痛、Harris评分、影像学疗效等临床疗效方面，并未显示出明显的差异性。纳米羟基磷灰石的作用机制与钽棒相近，可以应用于股骨头坏死的各个阶段，同样没有直接解决血供恢复的问题。但纳米羟基磷灰石有着与骨质相近的弹性模量，理论上有着更好的力学传导能力。其材料本身有着多种复合材料形式，各种材料特性不尽相同，目前尚未有研究比较各种不同纳米羟基磷灰石材料应用于ONFH中的特性。

2.3 磷酸三钙多孔陶瓷材料

磷酸三钙多孔陶瓷主要成分为磷酸三钙，接近无机骨的成分，且平均孔径380 m (240 m～510 m)，抗压强度可达97.4 kg/cm2，有着良好的生物相容性，利于骨再生与长入[27,28]，可以作ONFH的修复材料。李云矗等[29]以磷酸三钙陶瓷棒结合骨髓间充干细胞作为股骨头坏死的修复材料，在平均24个月的随访中，ARCOⅠ期与Ⅱ期的患者接受治疗后影像学与Harris评分均有明显改善。孙伟等[30]在早期ONFH的治疗中，于开窗病灶清除术后使用磷酸三钙陶瓷植入，在平均12个月的随访中，股骨头存活率位87.5%。磷酸三钙多孔生物陶瓷平均被骨质替代时间为1～1.5年，因此其治疗效果评估需更长时间的随访与观察。吴术红等[31]使用磷酸三钙多孔陶瓷治疗60岁以下的FicatⅢ期的非创伤性股骨头坏死，5年保头率达到了72%。Roberto等[32]使用可注射的磷酸三钙生物陶瓷治疗早期ONFH，在平均20.6个月的随访中总体临床成功率达到86.5%。与传统的棒状磷酸三钙生物陶瓷相比治疗效果相当，且更加微创。磷酸三钙生物陶瓷目前临床主要用于股骨头坏死塌陷前期治疗，也可用于塌陷早期以延缓股骨头塌陷，尚未见用于 Steinberg或ARCOⅣ期的报道。由股骨头坏死塌陷前期与骨质再生及替代需要长达数年的时间，术后早期因坏死灶清除，髓心减压症状缓解，以及磷酸三钙多孔陶瓷的支持作用，治疗效果常较为理想。但远期是否能够形成良好的骨质替代与医师手术方式、手术区血供的保留、术后功能锻炼指导、是否使用其他促进血供恢复治疗相关，其治疗效果仍需长期的观察与研究。

3 总结与展望

ONFH作为一种常见的骨科疑难症，股骨头内骨质坏死从而丧失支撑能力，致使股骨头塌陷变形，进一步引起髋关节疼痛及功能丧失。因此对股骨头进行修复重建在 ONFH的治疗中显得尤为重要。目前应用于临床的各种重建材料虽取得了显著的治疗效果，但是总体治疗的成功率仍需提高。由于 ONFH存在不同的类型，手术方式的多样化，以及修复治疗中各种不同类型材料单独或联合的应用，为各种材料治疗效果的远期对比带来了一定的困难。各种材料的疗效仍需进一步的观察与研究。而各种新兴的材料的研究也为ONFH的治疗带来了新的前景。骨髓间充质干细胞能够分泌多种生长因子，而作为股骨头坏死的修复材料主要因其能够促进血管生长。理论上通过基因修饰能够增强其促血管再生功能，更好的治股骨头坏死。通过基因修饰的骨髓间充质干细胞在治疗 ONFH的动物试验中表现出显著的治疗效果[33]。还有研究表明激素相关代谢性基因与ONFH的发病率相关[34]，通过植入材料对相关基因干预就能够延缓或预防股骨头坏死。已有动物模型研究表明siRNA沉默PPAR基因可以对ONFH起到预防作用[35]。此外，富氢离子盐水具有清除自由基保护线粒体的功能，对缺血后损伤有治疗作用。有研究报道利用注射富氢离子盐水也可以对ONFH起到治疗作用[36]。这些都为进一步理解 ONFH的发病机制以及研发新的修复材料提供了新的方向和途径。

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