自身免疫性肝炎诱发因素研究进展

夏庚综述，祁飞，杨晋辉审校

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G（IgG）和（或）γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点[1]。自身免疫性肝炎的发病机制仍不十分清楚，但影响自身免疫性肝炎发病因素很多，近年来研究证实药物、酒精、感染、环境、年龄、性别、遗传因素等对自身免疫性肝炎的发病及发展起着重要作用。下面就自身免疫性肝炎的各种发病诱因作一简要综述。

1 药物与自身免疫性肝炎

药物对自身免疫性肝炎的发生发展起着重要作用。目前与药物诱导自身免疫性肝病相关的临床分类：药物诱导自身免疫性肝损伤的自身免疫性肝炎、药物诱导自身免疫性肝炎、免疫介导的药物诱导肝损伤。药物诱导自身免疫性肝炎约占9%～17%。Bjo·rnsson[2]报道在自身免疫性肝炎261例病人中，9.2%（24例病人）是由药物诱导的自身免疫性肝炎。一项来自法国研究[3]发现65例自身免疫性肝炎中12%是由药物诱导引起的。来自西班牙的数据显示29例自身免疫性肝炎病人中有5例（17%）是由药物诱导引起的[4]。

目前已被证实与自身免疫性肝炎有关的药物有中药、呋喃妥因、米诺环素、他汀类药物、某些生物制剂等。药物诱导自身免疫性肝炎的机制并不十分明确，许多临床观察表明药物在一些病人身上是一个潜在诱发因素[5]。数个药物代谢酶的基因多态性，已经被证实可能产生反应性代谢产物，代谢产物的毒性作用在引起损伤肝脏的防御作用中能产生遗传上的缺陷[6]。代谢物作为半抗原角色，与肝脏相关蛋白结合产生肝蛋白质-代谢复合物能转化为一个新抗原。I相（CYP）药物代谢酶在肝细胞表面表达，这些CYP的独特抗体具有与替尼酸、双肼屈嗪和氟烷相关的自身免疫样肝炎形式的特点[7,8]。除此之外，自身耐受的缺失始于结合到肝细胞表面表达的蛋白质活性药物代谢物的产生。体外研究显示[9,10]，抗惊厥药和磺胺类药通过代谢产物对淋巴细胞的杀伤效应具有家族遗传性。重组α-干扰素、抗体抗细胞毒性T淋巴细胞抗原、甲泼尼龙冲击疗法具有免疫调节作用，能引发潜在的原发性自身免疫性肝炎[11]。米诺环素和呋喃妥因可以通过组织损伤引起自身免疫性样肝炎。另外，用药的方式、宿主特异性遗传和代谢紊乱都有可能影响药物的代谢。

2 感染与自身免疫性肝炎

感染因素包括细菌、病毒和寄生虫，这些都与自身免疫性疾病的发病机制有关。它们与自身免疫性肝炎关系主要发生在T和（或）B细胞水平上，通过各种机制从直接的细胞毒性到微生物、自身分子模拟和免疫性交叉反应。

虽然病毒感染引起自身免疫性肝炎发病机制不是很清楚，有可能是通过自身免疫通路而引起，病毒感染能引起免疫耐受的破坏，静息T细胞在病毒感染后发生非特异性活化并增殖，导致AIH的发展。大量的研究证实自身反应性CD4+T淋巴细胞识别肝脏特异性自身抗原引起炎症[12-14]。自身免疫性肝炎与甲型病毒性肝炎和乙型病毒性肝炎明显有关，目前丙型肝炎病毒（HCV）是存在于AIH患者中研究最多的感染。有报道[15,16]AIH的进展与EB病毒有关，EB病毒从某种意义上来说能诱导多种自身免疫性疾病。EB病毒永久存在于宿主的B淋巴细胞上，它能改变宿主的免疫应答和抑制细胞凋亡。

大量的流行病学研究表明反复尿路感染和PBC具有很强的关系，但与自身免疫性肝炎和尿路感染关系并不大。但尿路感染呋喃妥因的治疗能诱导自身免疫性肝炎。Brahm[17]通过前瞻性的研究比较尿路感染对PBC和AIH发病率，细菌尿发现35%来自PBC样本，9%来自AIH病人样本,进一步追踪报道尿路感染中50%来自PBC组，26%来自AIH组。研究表明PBC和反复尿路感染的关联是由于分子拟肽在人类和大肠杆菌PDC-E2表位之间通过交叉反应免疫应答[24]。对AIH的危险因素流行病学研究存在较少，目前并不知道反复尿路感染对自身免疫性肝炎的发病率的影响。

3 环境与自身免疫性

环境因素在自身免疫性肝炎的发展是中心环节，与遗传易感性具有协同作用，主要为宿主的免疫系统无法抑制有害的自身免疫反应。流行病学调查显示同样的或相似的基因或种族背景，生活在不同条件或迁移到其他不同的地方有着不同的自身免疫性疾病发病率[18]。观察到基因相似的人群居住在不同的条件下自身免疫性疾病表现出不同的发病率[19-21]。

双胞胎研究可以说明环境因素在自身免疫性疾病中的作用，例如在多发性硬化病中，单卵生比双卵双生有较大的一致性，表明遗传因素是重要的，但一致性在单卵双胎并非都是一样的，表明环境因素起着作用[22]。可能环境因素容易诱发包括感染因素和膳食成分在内的自身免疫性，对环境因素不同的暴露和应答促进了自身免疫性疾病的发展。

在环境因素中，其中二氧化硅对自身免疫性疾病的影响不容忽视。二氧化硅也称作石英，长期以来一直作为与自身免疫性疾病有关检测环境材料。二氧化硅存在于沙土、岩石、土壤和某些职业性暴露中，与硬皮病、风湿性关节炎、脉管炎和系统性红斑狼疮有关[21，23，24]。在动物模型中二氧化硅能增加自身抗体的产生和免疫复合物形成,在动物模型观察到二氧化硅增加B细胞核CD4-T细胞的数量，并改变辅助性T细胞和调节性T的比率；除二氧化硅之外，暴露在像三氯乙烯，矿物油精，和基于石油的产品下与硬皮病和其他结缔组织疾病有关[25-27]。其他异生物质和污染物质包括化妆品和指甲油化合物与PBC有关[28]。

4 年龄因素

年龄因素在自身免疫性肝病的发病中同样起着重要的作用。自身免疫性肝炎在各年龄段均可发病，1型AIH常在青春期前后发病，而2型AIH发病较早，甚至可在婴儿期发病。15%的1型AIH和25%的2型AIH可表现为血清IgG水平正常。有文献报道发病高峰年龄为40岁左右，也有报道第二个高峰在妇女绝经后[29]。中国发病年龄高峰阶段在50～59岁和大于60岁的病人，而年轻人发病率只有9.6%，在一组诊断为自身免疫性肝炎的患者中，年龄小于30岁的占9.6% ，31～39 岁 占 10.8% ，40～49 岁 占 16.9，50～59 岁 占31.3%，大于60岁占31.3%[30]。也有文献表明AIH主要是一种发病较年轻的疾病，1型和2型自身免疫性肝炎病例的40%、80%分别在18岁之前被诊断[31,32]。国外报道[33,34]老年AIH患者起病隐匿、且确诊时己进展至疾病后期，且老年人临床症状较年轻人不明显。一项荟萃分析共纳入了10项回顾性研究，对264例老年AIH患者（60～65岁以上）和592例年轻患者进行了系统分析，老年患者中无症状者、诊断时已存在肝硬化、HLA-DR4呈阳性的概率显著高于年轻患者[35]。1型AIH易出现肝硬化表现，而2型AIH更易表现为急性肝衰竭。两种类型中SLA/LP阳性的患儿疾病严重程度较高，并易复发。年轻小于20岁或者大于60岁对自身免疫性肝炎的不良预后是一个独立的促进因素[36]。

发生年龄差异的机制目前仍不清楚，可能与性激素分泌的峰值有关。虽然流行病学研究显示年龄对AIH有影响，但是更多的研究需要在以后阐明年龄和自身免疫的相互作用。

5 性别与自身免疫性肝炎

由于男性和女性在生活方式、行为、职业、社会学特征都存在不同，大多数的自身免疫性疾病具有较大的性别差异，一般女性比男性发病率高。然而，男女患自身免疫性疾病的比例也根据该疾病的特点而定，例如甲状腺炎/甲状腺功能减退为1:18，银屑病为1:1，强制性脊柱炎为2:1[37]。自身免疫性肝炎同样多见于女性，男女发病比例为1:4，我国开展的一项全国范围内的回顾性调查（入选患者年龄大于14岁）发现，89%为女性[39]。男性自身免疫性肝炎在年轻时发病有较高的复发率，但比女性预后更好[38]。

研究表明[23]男性和女性之间在免疫应答、器官易损性、生殖功能、微嵌合性、性激素、环境方面的流行、自身免疫性疾病的易感性和严重性都有不同的影响，其中性激素在免疫细胞功能方面起着关键角色，影响归巢，并且明显地影响先天和后天免疫应答。事实上，在怀孕期间，当雌激素和孕酮达到最高水平时，一些自身免疫性疾病像风湿性关节炎通常会好转，然而在其它疾病却会加重，比如系统性红斑狼疮。这两种效应可能与增强Th2或减少Th1细胞因子的产生，使Th1细胞因子介导的疾病（风湿性关节炎）好转，Th2细胞因子的增加能增加Th2依赖自身抗体的产生，可能使系统性红斑狼疮进一步不断恶化[40]。

X染色有独特的后天性特点，两条X染色体的其中一条在女性被灭活。可能的原因是在女性X染色体的缺陷包括获得性X染色体单体（一条X染色体的自然缺失）、不对称X染色体失活或失活X染色体的复活通过外遗传控制的缺失，可能导致自身免疫性疾病。在女性灭活X染色体的复活影响免疫功能的X相关基因过度表达，包括自身抗原的免疫反应，因此，对于女性患者，来自X染色体失活差异从充当若干个自身免疫性疾病的标志角色[41-43]。X染色体的缺失已经在系统性硬化病和自身免疫性甲状腺炎的女性病人的循环细胞内发现。性别对自身免疫性影响的可能是免疫感受态细胞有性激素受体，因此它们能被性激素调节，并且携带性染色体，因此它们在性染色体编码基因下受影响[40]。

6 遗传因素

人们普遍认为自身免疫性肝炎并非单个基因与此有关，可能涉及到多个基因共同参与下增加或减弱疾病的易感性。基因与自身免疫性肝炎之间的相关性最强，已发现在6号染色体上的人白细胞抗原（HLA）基因座是主要的遗传易感因素，其他遗传基因同样也对此病有遗传易感性。在北美洲和欧 洲 ，HLA-A1-B8，HLA-DRB1*0301 和 HLA-DRB1*0401（DR3&DR4）与AIH的易感性相关[44，45]。在混血墨西哥人之中，HLA-DRB1*0404在成年AIH患者中占主导地位[46]。在日本和阿根廷，HLA-DRB1*0405与AIH相关；在巴西，HLA-DRB1*1301和DRB3*01与该疾病相关联。在2型自身免疫性肝炎发病中，HLA-DRB1*07与德国，巴西和英国种群相关，而HLA-DRB1*03成为西班牙种群患者的危险因素。

自身免疫性疾病的机制是多因素的，研究发现单卵双胎、双卵双胎在许多自身免疫性疾病中有较高的发病率，遗传因素在自身免疫性疾病的发展中起着重要的作用。自身免疫性疾病与MHC-I和MHC-II类等位基因有关，MHC相关的特异性自身免疫性疾病在确定种族中出现相同性，但有相反的作用在其他种族中。HLA风险等位基因对自身免疫性疾病有不同的影响，在日本和拉丁美洲，一些HLA风险/易感性等位基因在1型自身免疫性肝炎是相同的（DRB1*0404和*0405），但对日本人来说DR2是风险等位基因，对于拉丁美洲却不是。HLA风险等位基因也可能影响治疗结果，据报道DRB1*0301等位基因与对皮质类固醇治疗反应差有关，然而DRB1*0401等位基因与自身免疫性肝炎良好的预后有关。

7 其他因素

酒精代谢产物对自身免疫性肝炎也是一个诱发因素。乙醇（乙醛）的分解和细胞膜的脂质过氧化（丙二醛）所产生的醛类能结合蛋白质,两个醛可以结合在非同源基因和同源基因蛋白质上，对未修饰蛋白质部分引发大量的免疫反应,酒精代谢产物在酒精性肝病诱发自身免疫性疾病起着重要的作用。报道研究证明醛（酒精衍生）修饰的蛋白质可以破除免疫耐受，以诱导自身免疫样肝病，并可能对ALD的发展有影响。以往研究表明，可溶性外源蛋白质修饰的反应性醛诱导抗体和T细胞应答,乙醇分解的代谢产物和脂质过氧化物能改变蛋白质，并启动免疫反应。

吸烟与自身免疫性肝炎的关系目前仍不清楚，但有研究发现吸烟与PBC有关。吸烟加速促炎因子的产生并减少抗炎因子的的水平。香烟里面的自由基也可能诱导细胞坏死和细胞内抗原的释放。而且，自由基和其他毒素能引起DNA损伤，刺激基因突变使基因活化并诱导出自身免疫性现象。在香烟里面富含多酚的糖蛋白能刺激自身反应性淋巴细胞的增生导致自身靶向免疫病理的出现。吸烟产生抗雌激素效应，激素水平的调节可能有利于自身免疫的诱导。

维生素缺乏和不足也与各种自身免疫性疾病有关。维生素D受体基因多态性被证明有助于自身免疫性肝病的发展。这种受体被发现具有免疫调节功能，如巨噬细胞和单核细胞活化，抑制Th1细胞功能和预防树突状细胞的分化。因此，维生素D受体的多态性可能影响对自身抗原的免疫应答。

总之，诱发自身免疫性肝炎的因素很多，其诱发机制目前仍不是十分清楚，相关免疫机制仍需进一步研究。目前对自身免疫性疾病的治疗及预防都不尽如意，缺乏较理想的治疗方案，且该病的发病率有上升趋势，深入研究诱发因素有助于该疾病的治疗，远离诱发因素可减少自身免疫性肝炎的发病。