中成药治疗冠状动脉血运重建术后疗效与安全性的系统评价*

唐耿义，唐 娥，赵桂峰

再灌注后出现的心肌缺血再灌注损伤（MIRI）会导致心脏损伤进一步的加重，表现为再灌注心律失常、梗死面积扩大、心脏功能下降甚至猝死等，目前临床上尚无确切疗效的药物防治MIRI，国内研究发现中药能够进一步改善冠状动脉血运重建术后患者心绞痛发作次数、再狭窄等临床问题。因此，本研究通过收集以往发表的关于中成药治疗冠状动脉血运重建术后患者的临床随机对照试验的相关文献基础上进行Meta分析，对口服中成药治疗冠状动脉血运重建术后患者的疗效和安全性作出客观性分析，为进一步对中药防治MIRI的机制研究奠定临床基础。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 1）研究类型：临床随机对照试验。2）研究对象：符合冠状动脉血运重建（PCI）术后的患者。诊断标准参照WHO或国际公认的标准，以及国家修订、相关行业专业学会制订的标准。3）干预措施：对照组为常规西药治疗；治疗组在常规西药治疗基础上加载口服中成药。4）评价指标：中医证候疗效、心绞痛疗效、心电图疗效、临床总疗效、再狭窄率、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、左室射血分数（LVEF）及不良反应。

1.2 排除标准 纳入的文献研究为非随机对照试验；文献研究为动物实验或机制研究、硕博论文、个案及经验研究、综述等。

1.3 文献检索 1）检索文献范围：近15余年国内外生物医学期刊发表的有关中成药治疗MIRI的临床研究文献。文献检索采用电子检索的方法，数据库包括中文学术期刊全文数据库（C NKI，2002-2017）、中国生物医学文献数据库（C BM，2002-2017）、中文科技期刊全文数据库（VIP,2002-2017）、万方数据库（WEDP,2002-2017） 以及 Pubmed（2002-2017）。以上各数据库交叉检索，以免遗漏。2）检索策略：应用数据库筛选检索式检索以上数据库：中文检索关键词为“中药、中医药、中成药、急性心肌梗死、冠状动脉介入、冠状动脉介入、PCI术后、冠状动脉搭桥、冠状动脉搭桥、冠状动脉旁路移植、冠状动脉旁路移植、CABG、冠状动脉溶栓、冠状动脉溶栓”，英文检索词包括“traditonal chinese medicine，AMI，acute myocardial infarction，PCI，percutaneous coronary intervention，coronary artery bypass grafting，CABG，coronary artery thrombolytic”，根据各数据库的特点，采用主题词、自由词、关键词结合检索或者检索式检索等多种检索方式，以确保检索的系统性。

1.4 数据资料提取 数据提取工作由2名相关人员独立完成，在使用自制模式化的数据提取表的基础上进行提取。提取内容主要包括研究类型、患者特征、治疗方法、结局指标等。

1.5 质量评价 采用改良后的Jadad评分量表标准进行评定，描述随机分组方法、随机化隐藏、盲法、盲法方案、有无退出或失访，4～7分视为高质量随机对照试验（RCTs），1～3 分视为低质量 RCTs。

1.6 数据分析 采用Cochrane协作网提供的Revman 5.0软件对所收集的数据进行统计分析。对分类变量采用优势比（OR）及其95%可信区间（CI）表示，考虑纳入研究的研究工具可能存在一定差异，连续性变量采用标准化均数差（SMD）作为效应量。采用χ2检验分析统计学异质性，显著性水平设定为 α=0.1。无临床异质性（P≥0.1或 I2＜50%），结果采用固定效应模型进行Meta分析；如果各研究异质性较大，试分析导致异质性产生的可能原因，数据从临床角度可以合并者则采用随机效应模型或描述性分析，检验结果在森林图中列出。发表偏倚用倒漏斗图表示。

2 研究结果

2.1 文献检索结果 检索路线见图1。

2.2 纳入文献一般特征

2.2.1 纳入文献的一般情况 15项纳入研究文献均为2002年以后发表，试验地点均在中国。共纳入冠心病心绞痛患者1 350例，其中男843例，女507例，均为门诊或者住院患者。其中1篇文献提到了病例脱落情况；5篇文献提到了安全性评价与不良反应；9篇文献均制定了明确的诊断标准及疗效评价标准；10篇文献有明确的纳入、排除标准；13篇文献提到基线均衡。见表1。

图1 文献检索路线图Fig.1 Roadmap of literaturesearch

2.2.2 纳入研究的用药基本情况 15篇纳入研究文献，对照组仅采用常规西药治疗，治疗组均为对照组基础上加用中成药治疗；用药疗程最短为4周，最长为1 a；1篇纳入研究文献提及病例脱落情况。见表2。

表1 纳入文献的一般特征Tab.1 General characteristics of internalized literature

2.2.3 纳入研究文献质量评价 根据改良后的Jadad评分标准，本次研究所纳入的文献，Jadad评分＞3分的有0篇，Jadad评分≤3分有15篇，均为低质量文献。15篇纳入的随机对照试验，有4篇描述为随机数字表法，其余11篇仅提到了随机字样；所有纳入文献均未描述随机方案的隐藏，1篇提及采用双盲法，其余14篇均未提到采用盲法。见表3。

2.3 疗效结果

2.3.1 中医证候疗效 4篇文献观察了治疗后中医证候的总有效率。纳入的各独立研究异质性检测结果为P=0.37，I2=5%，表明4个研究具有同质性。采用固定效应模型进行分析，OR=4.94，（95%CI：2.59～9.43），整体效果检验，P＜0.000 01，两组间差异有统计学意义。见图2。

2.3.2 临床总疗效 3篇文献观察了治疗后临床总疗效。纳入的各独立研究异质性检测结果为P=0.97，I2=0%，表明3个研究具有同质性。采用固定效应模型进行分析，OR=4.25（95%CI：1.82～9.91），整体效果检验，P=0.000 8，两组间差异有统计学意义。2.3.3 心绞痛疗效 3篇文献观察了治疗后心绞痛总有效率。纳入的各独立研究异质性检测结果为P=0.31，I2=16%，表明3个研究具有同质性。采用固定效应模型进行分析，OR=5.17（95%CI：2.49～10.75），整体效果检验，P＜0.0001，两组间差异有统计学意义。

2.3.4 心电图改善情况 3篇文献观察了治疗后心电图总有效率。纳入的各独立研究异质性检测结果为P=0.32，I2=13%，表明纳入的3个研究具有同质性。采用Meta分析中的固定效应模型进行分析，OR=4.47（95%CI：2.43～8.19），整体效果检验，P＜0.000 1，两组间差异有统计学意义。

表2 纳入研究用药情况简表Tab.2 Simple list of internalized research drug situation

图2 中医证候疗效总有效率森林图Fig.2 Forest plot of total effective rate of TCM syndrome

2.3.5 再狭窄发生率 3篇文献观察了治疗后再狭窄发生率。纳入的各独立研究异质性检测结果为P=0.56，I2=0%，表明3个研究具有同质性。采用Meta分析中的固定效应模型进行分析，OR=0.44（95%CI：0.23～0.83），整体效果检验，P＝0.01，两组间差异有统计学意义。

2.3.6 炎性指标 1）hs-CRP：4篇文献介绍了治疗前后血清hs-CRP的情况。纳入的各独立研究异质性检验结果为P＜0.000 01，I2=95%，采用随机效应模型进行合并分析。结果显示P=0.0001，MD=-4.50（95%CI：-6.81～-2.19），两组间差异有统计学意义。见图 3。2）TNF-α 和 IL-6：2 篇文献对血清 TNF-α和IL-6水平进行了观察，采用描述性分析。景强强等[5]研究显示常规西药加载芪参益气滴丸治疗冠心病PCI术后7 d后，治疗组血清TNF-α和IL-6下降水平优于对照组（P＜0.05）；田昭涛等[12]研究显示常规西药加载通心络胶囊治疗急性心肌梗死PCI术后3个月后，治疗组血清TNF-α和IL-6下降水平优于对照组（P＜0.01）。

2.3.7 LVEF 8篇文献介绍了治疗前后LVEF的情况。纳入的各独立研究异质性检验结果为P=0.000 7，I2=72%，采用随机效应模型进行合并分析。结果显示 P=0.01，MD=2.94（95%CI：0.65～5.24），两组间差异有统计学意义。见图4。

图3 治疗前后hs-CRP情况Fig.3 Situation of hs-CRPbefore and after treatment

图4 治疗前后LVEF森林图Fig.4 Forest plot of LVEF before and after treatment

2.3.8 发表偏倚 如图5所示，倒置漏斗图左右两边不对称，提示可能存在发表性偏倚。

2.4 安全性分析 所有纳入15篇文献中，5篇文献提及心血管不良事件，2篇文献提及治疗前后血常规、尿常规、肝肾功能未见明显异常，6篇文献均未提及不良反应和其他安全性指标观察情况，2篇文献提及不良反应：1篇文献[8]描述麝香保心丸的不良反应，治疗组出现胃部不适1例；1篇文献[15]描述银杏叶胶囊的不良反应，治疗组5例出现皮肤红斑、瘙痒荨麻疹等过敏反应，对照组出现3例。

图5 治疗前后LVEF值的漏斗图Fig.5 Funnel figure of LVEF beforeand after treatment

表3 纳入文献的质量评价表Tab.3 Quality evaluate table of internalized literature

3 讨论

综上所述，常规西药加载中成药治疗冠状动脉血运重建术后患者较单纯西药具有更好的临床疗效，但考虑纳入本系统评价的文献质量不高，且存在一定程度的发表偏倚，因此尚需进行更高质量的随机对照试验加以验证。

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