益肾法治疗女性更年期抑郁症的神经生物学机制探析*

徐红丹 ，张 博 ，刘秀敏 ，黄树明

女性更年期抑郁症（FCD），是抑郁症的一个亚型，一般更年期首次发病，以悲观绝望、焦虑紧张为主要症状，并伴有失眠多梦、心悸盗汗等躯体症状。性别差异是抑郁症患病的显著特征之一，女性患病风险是男性的2倍，而因雌激素水平突然下降，女性在更年期患FCD的风险更是正常女性的3～5倍[1]。FCD治疗尚无疗效确切而不良反应小的药物，中医辩证认为FCD多属肾阴虚火旺，治疗以益肾滋阴之法[2]。文章结合FCD关联领域研究的最新进展对“益肾”治疗FCD的现代科学机制进行探讨。

1 抑郁症的发病机制

1.1 单胺类神经递质缺乏学说 经典的单胺类神经递质学说认为突触间隙局部5－HT及NE等单胺类神经递质缺乏是抑郁发病的原因。但是临床研究发现，尽管选择性5－HT再摄取抑制剂可以在给药后数分钟内增加脑内突触间隙的5－HT浓度，而临床上往往需要数周才能改善患者临床症状[3]。提示抑郁症的发病机制并非只是单纯的神经递质水平的改变。

1.2 海马神经元再生障碍学说 近年诸多研究显示，抑郁症的发生与海马区域神经细胞的萎缩和坏死有关，抑郁症患者海马体积、容量较正常人明显缩小，海马容量减小且缩小的程度与抑郁的严重程度呈正相关[4－5]。另一方面，动物研究亦证实，抑郁症大鼠海马CA3锥体神经元出现萎缩和死亡，海马神经元增殖减少、树突萎缩、锥体神经元凋亡增多[6－7]。这些研究提示抑郁症中枢病变区在海马，并且与海马的结构改变和神经元损伤、凋亡、增殖等功能密切相关。近年有学者提出的“海马神经元再生障碍说”[8]得到了许多动物实验及临床研究的支持[9]。

海马是大脑边缘系统重要结构，参与人的本能、情感、学习记忆等功能，容易接受老龄、缺氧等病理学因素以及应激、恐惧等心理学因素的影响而损伤。“海马－穹窿－乳头体－丘脑前核－扣带回－海马”构成帕帕兹环（Papez环路），是情感形式、本能相关的各种情绪等的神经解剖基础[10]。海马齿状回颗粒细胞层的神经前体细胞成年后也一直保持着分化新生的能力。成年脑神经元新生现象是指成年后在学习记忆等生理以及脑缺血、癫痫等病理过程中，神经前体细胞能够生成新的神经元以适应这些过程的需要。研究表明，在成年小鼠脑室旁区每天约有3万个新生细胞沿喙侧向嗅球迁移[11]，而成年大鼠海马齿状回区每天约有1万个新生细胞补充向颗粒细胞层[12]。海马齿状回新生的神经元主要参与到学习记忆回路、Papez环路参与情感情绪调节，如果海马神经元新生功能障碍，新生神经元数量减少，脑的情绪调节能力即受到影响[13－14]。“海马神经元再生障碍”学说得到了许多临床工作的证实，有研究表明许多抗抑郁治疗药物或物理治疗方法均有通过促进神经元再生而起作用[15]。三环类抗抑郁药可在数分钟内增加突触间隙内单胺类递质的浓度，但产生抗抑郁作用却要2～6周，而这个时间与神经前体细胞经增殖、迁移和分化为成熟神经元的时间相吻合[16]。长期应用抗抑郁药可促进成年大鼠脑内神经元再生，如果神经元再生被遏制，抗抑郁药效会消失[17－18]。各种原因导致的海马神经元再生障碍都可能导致抑郁症发生。因此，保护海马神经元，激活其内源性神经前体细胞，促进成年脑海马神经元新生成为治疗抑郁症的关键。

2 关于FCD发病机制的探析

2.1 雌激素撤退诱发的海马神经元新生障碍FCD发病的神经生物学机制尚不清楚。唯一明确的是更年期雌激素撤退是诱发FCD的直接原因，但其具体机制尚未见报道。从前述的抑郁症的神经元再生障碍理论来分析，更年期时雌激素缺乏引起的海马神经元新生障碍应当是FCD发病的关键。脑是雌激素作用的靶组织，雌激素对中枢神经系统具有广泛的生理效应，具有保护和促进神经元再生作用。特别是雌激素通过增加海马神经元再生影响海马形态[19]。诸多实验结果均对此提供支持性证据，如外源性的雌二醇能够通过调节细胞增殖调节神经元细胞再生，给予雌二醇能够短期增加去卵巢大鼠齿状回细胞再生[20－22]。在给予雌二醇48 h后注射黄体酮能够逆转神经元细胞的增殖[23]，说明发情期神经元再生不是由黄体酮水平增加而产生的，是升高的雌二醇促进了神经元的增殖。另有报道发现雌二醇水平升高能够增加去卵巢大鼠神经元的存活率，减少其凋亡[20，23]。雌激素促进海马神经元新生机制可能是通过其核受体进行调节，雌激素核受体包括ERα和ERβ，其中ERα主要分布在性腺器官，在海马区低表达或无表达，而ERβ在中枢神经系统中表达更高，很可能是发挥主要作用的雌激素受体。更多动物实验显示，选择性ERβ受体激动剂可显著缩短抑郁模型鼠在强迫游泳、悬尾等实验中的不动时间，并增加了海马齿状回（DG）区的BDNFmRNA的表达，脑源性神经营养因子（BDNF）释放量增加，而ERα受体激动剂却无此效果，对ERβ基因敲除小鼠进行补充雌激素治疗后，抗抑郁作用消失，同时BDNF表达量没有变化，说明雌激素可通过ERβ通路增加BDNF的表达及释放产生抗抑郁作用[24]。笔者实验室前期研究表明，面对同等强度的慢性刺激，与sham组相比，去卵巢小鼠会更早出现抑郁样行为，并伴有海马的组织学损伤及凋亡[25]。通常情况下雌激素保护海马神经元抵抗压力性应激损伤并促进新生。因此不难理解，女性更年期体内雌激素（Estrogen）水平的突然下降，会直接影响到海马神经元的抗应激损伤能力和新生功能，是FCD发病的主要原因。

2.2 更年期HPA轴功能相对亢进 在应激反应中，下丘脑－垂体－肾上腺轴（HPA）扮演着最后公路的角色。下丘脑中包含了促皮质酮释放激素（CRH）神经元，其主要存在于下丘脑室旁核（PVN），CRH神经元释放CRH到垂体，垂体接受信号后释放促肾上腺皮质激素（ACTH）到外周循环，经过血液循环到达肾上腺，促进了皮质酮（CORT）的分泌，而皮质酮又可流经大脑，作用于中枢皮质酮受体。机体面对各种压力事件时处于应激状态，HPA轴功能相对亢进，压力信号被大脑皮层感受，将信号传至下丘脑，再通过HPA轴的功能增强，使血中CORT水平增高。而海马神经元富含CORT受体，对CORT的反应敏感，长期高水平的CORT会导致海马神经元的应激损伤[26]。生理水平的雌激素对海马有重要的保护作用，更年期妇女雌激素水平下降，缺乏雌激素保护的海马对抗应激损伤（高水平的CORT）能力减弱。而HPG与HPA功能又相互影响，有研究显示卵巢激素可能在某些方面会降低HPA轴的应激反应，HPA轴也反过来影响HPG，在HPA轴功能亢进时HPG轴的功能会受到一定程度的抑制[27－28]。更年期妇女HPG功能衰退，对HPA轴应激反应的抵抗能力减弱，形成“更年期→HPG轴功能↓←→HPA轴功能↑”的恶性循环。各种负性压力事件更容易引起HPA轴功能亢进，使血中CORT水平增高，损伤缺乏雌激素保护的海马神经元。因此更年期妇女HPA功能亢进也是FCD发病的重要原因。

3 中医学对FCD发病的认识

历代中医典籍中并无抑郁症之病名，根据其症候可属“郁症”范畴，国家中药管理局颁布的《中医病症诊断疗效标准》中，将“郁病”分为阴虚火旺、肝气郁结等5个类型，FCD属于阴虚火旺，其发作时以与处境不相符的心境低落为主，从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵，并伴有虚烦少寐，情绪低落，手足心热等[29]，治疗以益肾滋阴降火为主。

中医学“肾”与西医学之“肾”的概念不同，《素问·上古天真论》言：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”“肾”主生殖的功能可概况为现代生理学的下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）的整体功能，而此功能的执行者是性激素及其受体。《灵枢·经脉篇》曰：“人始生，先成精，精成而脑髓生。”“肾主骨，生髓通于脑。”“肾藏精，精充髓，髓荣脑。”肾生髓，心主神，脊髓上通头颅内，聚髓为脑，故称“脑为髓海”，脑有主持精神思维活动的功用，故李时珍称之为“元神之府”。可见，肾髓乃为脑之物质结构基础而心神为脑之外在功能表现。更年期时，肾（HPG轴）的功能衰退，肾精匮乏，髓海失充，神失所养，情志郁结故发展成抑郁样表现，与现代医学因缺乏雌激素保护而海马易出现神经元新生功能障碍的理论相吻合。又因肾阴亏损不能制阳，致虚火上炎，出现口干少津、五心烦热、烦躁易怒等症状，与HPA轴亢进临床表现一致。

4 “益肾”治疗女性更年期抑郁症的现代医学机制

女性的性成熟和衰退与肾的功能关系密切，在肾气作用下天癸出现和消失。益肾可以增强雌激素效应。动物实验显示补肾中药能上调去势动物下丘脑ERβ、ERβmRNA的表达[30]，并提高其与配体的结合能力[31]。益肾中药对ER数量的影响可以在一定程度上弥补激素水平的不足。在受体质量方面，补肾中药可增加受体-配体的结合能力，即在雌激素水平过低的情况下，能放大雌激素-雌激素受体系统的信号[32]。益肾可调节雌激素效应而纠正HPA轴功能偏亢，减少CORT对神经元的损伤[33]。有报道左归丸可明显提高去卵巢大鼠海马雌激素受体β（ERβ）表达，增强雌激素在中枢神经系统中情感调节功能，改善去卵巢大鼠的惊恐反应[34]。

综上，中医的补肾和现代医学的雌激素补充具有同一性。“益肾”通过增强脑内雌激素效应而促进海马新生神经元再生，同时通过改善HPG轴功能而纠正HPA轴的亢进，下调CORT水平以减少海马神经元损伤。最终发挥抗抑郁作用。结合抑郁症发病机制、雌激素的中枢作用以及中医学“肾”实质等关联领域的最新研究进展，阐述了“益肾”治疗FCD的神经生物学机制。益肾可以促进海马神经元新生，并纠正HPA亢进降低脑内CORT水平，从而发挥治疗FCD的作用。文章为FCD治疗以及中医学益肾健脑理论的现代科学解释提供了新思路。

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