温阳活血利水方对慢性心力衰竭患者炎性细胞因子及预后的影响

史菲，朱丹，沈立，陈军

（上海市杨浦区中医医院，上海200090）

心力衰竭是各种心血管疾病的终点事件，重度心力衰竭患者1年的死亡率达26%，5年生存率与恶性肿瘤相当[1]。因此，预防心血管疾病发展为心力衰竭，延缓心力衰竭的进程，提高患者的生存质量是心血管临床面临的重大难题。研究证实，神经－内分泌－炎性细胞因子系统长期、慢性激活促进心脏重构，加重心肌损伤和心功能恶化，心脏重构又进一步激活神经－内分泌－炎性细胞因子系统，从而形成心力衰竭发生与发展的恶性循环[2]。超敏C反应蛋白（hs－CRP）是在心力衰竭中被激活的炎性细胞因子之一，在其发生机制中起重要作用。hs－CRP升高也是心血管疾病独立的危险因素，且与心力衰竭的严重程度及预后密切相关[3－6]。目前，心力衰竭的治疗形成了利尿剂、β－受体阻滞剂与肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）抑制剂“黄金三角”，但对炎性细胞因子的药物治疗尚缺乏大量研究支持。温阳活血利水方是我院心内科治疗心力衰竭的协定方，疗效确切。研究证实，可改善慢性心力衰竭患者的临床症状，降低N端前脑钠肽（NT－proBNP）、血管紧张素Ⅱ（AT－Ⅱ）及醛固酮（ALD）水平，调节患者神经内分泌紊乱。本研究中在以往研究的基础上，进一步探讨温阳活血利水方对慢性心力衰竭患者炎性细胞因子、生活质量，以及近期和远期预后的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：心力衰竭的定性诊断采用1997年Framingham标准，同时存在2个主项或1个主项加2个次项，即可诊断为心力衰竭；心功能分级按美国纽约心脏病协会（NYHA）分级法（1994年标准）。中医辨证分型标准符合2002年中华人民共和国卫生部《中药新药临床研究指导原则》阳虚型的中医证候诊断标准。

纳入标准：符合西医诊断标准，心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；符合阳虚型的中医证候诊断标准。

排除标准：急性心肌梗死，不稳定型心绞痛，不稳定的失代偿性心力衰竭；合并肿瘤等严重疾病，其他全身系统疾病（如结缔组织病、甲状腺机能亢进等），血液系统严重病变；明显肺部感染等感染性疾病，慢性阻塞性肺疾病（COPD）；严重肝、肾功能不全。

病例选择与分组：选择2013年1月至2014年11月我院心内科门诊或住院心力衰竭患者99例，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病87例，高血压心脏病7例，风湿性心脏病3例，扩张型心肌病2例；心功能分级Ⅱ级20例，Ⅲ级57例，Ⅳ级22例。按随机数字表法将99例患者分为治疗组50例和对照组49例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

对照组患者予卡托普利片（上海青平药业有限公司，国药准字H31020697，规格为每片25 mg），每次1片，3次／日；氢氯噻嗪片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020778，规格为每片25 mg），每次1片，1～2次／日；酒石酸美托洛尔片（珠海同源药业有限公司，国药准字H20057288，规格为每片25 mg），2次／日，初始剂量为6.25 mg，并根据患者实际情况增加剂量，最高不超过25 mg。

治疗组患者在对照组基础上，加服中药温阳活血利水方。组方：制附子10 g，黄芪30 g，党参30 g，丹参30 g，葶苈子10 g，五加皮10 g，玉米须30 g，生姜皮10 g，茯苓皮30 g，生地10 g，麦冬10 g，五味子10 g。每日1剂，水煎400 mL，分早、晚2次温服。两组疗程均为12个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：一般项目包括体温、呼吸、心率、血压、发病日期、病程、药物过敏史，安全性观察项目包括血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心肌损伤标志物、心电图等。

疗效判定标准：NT－proBNP水平降幅不低于30%为有效；未达到有效标准或恶化为无效[7]。治疗后中医证候积分减少不低于30%为有效；证候积分减少低于30%或增加为无效。同时，记录明尼苏达心力衰竭生活质量评分、再住院发生情况和死亡发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表5。

表2 两组患者治疗有效情况及中医证候积分比较[例（%）]

表3 两组患者治疗前后hs－CRP水平比较（s，g／L）

表3 两组患者治疗前后hs－CRP水平比较（s，g／L）

注：与本组治疗前比较， P＜0.05。

组别治疗组（n＝50）对照组（n＝49）治疗前6.97±4.11 6.85±4.25治疗后3个月4.67±3.16 6.96±4.60治疗后12个月3.67±2.43 6.50±3.89

表4 两组患者明尼苏达生活质量评分比较（X±s，分）

表5 两组患者再住院和死亡情况比较[例（%）]

3 讨论

以炎性细胞因子升高为标志的免疫激活和炎性反应在慢性心力衰竭过程中发挥着重要作用。经典的神经内分泌激素在心力衰竭较晚期（NYHA分级为Ⅲ～Ⅳ级）被激活，而炎性细胞因子早在心力衰竭NYHA的I～Ⅱ级即被激活[8]。炎性细胞因子通过免疫介导引起心肌细胞Ca2＋失衡、NO的大量生成、Na＋，K＋－ATP酶蛋白的表达下降直接抑制心肌收缩力；通过激活核因子－κB（NF－κB）、提高可溶性Fas（sFas）和趋化因子MCP－1的水平等途径诱导心肌细胞凋亡；通过使基质金属蛋白酶－2（MMP－2）活性增强，MMP－4表达下降，耦联蛋白gP130的表达等途径导致心肌肥厚、心脏扩大、心肌纤维化等一系列心脏重构的变化[9]。近期有研究发现，炎性细胞因子网络的失衡在心脏重构过程中发挥重要作用，心力衰竭时炎性细胞因子增加而抗炎性细胞因子无相应增加甚至减少，细胞因子网络朝向有利于炎性反应因子的一方[10]，表明以炎性细胞因子为靶向的治疗可能是新的突破点。β－受体阻滞剂、他汀类药物、抗RAAS系统药物、肿瘤坏死因子－α(TNF－α)拮抗剂、非甾体类抗炎药抑制剂等具有抗炎作用，但尚缺乏大量研究证实，迄今为止，有关心力衰竭的抗炎症治疗均未正式应用于临床。中药治疗慢性心力衰竭不良反应少，疗效确切，中药芪苈强心胶囊已列入抗心力衰竭治疗指南[11]，确立了中药治疗慢性心力衰竭的地位。中药多途径、多环节、多靶点的优势，也为慢性心力衰竭的抗炎治疗带来了新希望。

“心衰”一词最早见于宋代《圣济总录·心脏门》[12]。根据其临床表现属中医“胸痹、惊悸、怔忡、水肿、喘证、痰饮”等范畴，基本病理特点为以气虚、阳虚为本，以血瘀、水湿为标。近年来，中医将传统医学与现代医学相结合，对心力衰竭病因病机的认识有了很大进步，目前较统一的观点为气虚阳微，血滞水停，气、血、水三者又可相互为病，相互转化[13]。病位以心为主，并涉及肺、脾、肝、肾等其他脏腑，证属本虚标实。温阳活血利水方以附子、黄芪为君药。附子大辛大热，扶助心肾之阳以助水气化；黄芪大补元气，振动中气使气旺血行；两药合用使肾之阳气上通于心，心气生生不息。丹参、葶苈子、党参为臣药。党参补中益气，培土制水；血不利则为水，《血证论》指出“治血即以治水”，丹参活血化瘀，葶苈子泻肺平喘、利尿消肿，两药合用，“瘀”“水”同治，使血行水速利。玉米须、生姜皮、茯苓皮利水消肿，五加皮强心利水，共为佐药。“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷”。生地、麦冬、五味子滋补阴液，以防利水伤正，并期阴中求阳，亦为佐药。诸药合用，共奏温心脾肾之阳、利水湿、行心血之功，标本兼治，补泻兼施，兼顾气血阴阳[14]。

本研究结果显示，在西医治疗基础上加用温阳活血利水方治疗阳虚型慢性心力衰竭，不仅能有效地减轻患者的临床症状，降低NT－proBNP水平，而且能进一步抑制患者体内的炎性反应，延缓心肌重构的进程，同时提高患者的生存质量，降低患者再住院率，对患者的近期及远期预后均有改善。慢性心力衰竭为不可逆过程，虽无法根治，但通过积极、恰当地治疗，患者可带病长期、有质量地生存。温阳活血利水方不仅能改善患者神经－内分泌紊乱，还可抑制炎性细胞因子，利于慢性心力衰竭发病机制中的各个环节。且未发现明显不良反应，安全有效，值得推广。

但本研究也存在许多局限性，如总体样本量少，不利于对样本不同年龄、心功能分级、病因进行分层研究；随访的病例偏少、年限偏短，死亡率统计学意义不足；仅观察了hs－CRP一项指标，且缺乏温阳活血利水方治疗慢性心力衰竭机制方面的探讨。

[1]孟祥丽，李红.心力衰竭患者生活质量研究的进展[J].心血管康复医学杂志，2008，17(1):89－91.

[2]宫玉霞，张煜.慢性心力衰竭机制的研究进展[J].吉林医学，2007，28(5):717－719.

[3]张凤美，王素梅，刘树业.BNP、hs－CRP联合检测在慢性心力衰竭预后评估中的价值[J].中国实验诊断学，2012，16(8):1448－1451.

[4]陈积党.超敏C反应蛋白对慢性心力衰竭患者预后的临床意义[J].浙江实用医学，2010，15(2):87－88.

[5]尹芝兰，赵水平.充血性心力衰竭患者血清C－反应蛋白的变化及辛伐他汀的干预作用[J].中国医师杂志，2003，5(9):1225－1226.

[6]王绍红.充血性心力衰竭患者血清C－反应蛋白的变化及临床意义[J].贵州医药，2007，31(1):34－35.

[7]彭瑜，张凤，陈万生，等.心力衰竭生物标志物研究进展[J].临床心血管病杂志，2014，30(8):654－657.

[8]王晓琳，胡静，钟丹，等.慢性心力衰竭的抗炎症治疗进展[J].辽宁中医药大学学报，2008，10(8):72－73.

[9]Aukrust P，Ueland T，Lien E，et al.Cytokine network in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy[J].American Journal of Cardiology，1999，83(3):376.

[10]全振华，艾民，金娟，等.芪苈强心胶囊对慢性心衰的治疗作用及机制的研究进展[J].中医药学报，2016，44(2):108－110.

[11]徐强，张伯礼，高秀梅.慢性心力衰竭的中医治疗进展[J].天津中医药，2004，21(3):260－262.[12]周亚滨，邬慧美，孙静，等.慢性心力衰竭中医治疗进展[J].辽宁中医药大学学报，2016，18(1):8－10.

[13]任印新，戴小华，花继平.益气温阳活血利水法对慢性心力衰竭患者心功能及N端前脑钠肽、超敏C反应蛋白的影响[J].现代中西医结合杂志，2016，25(17):1831－1833.

[14]阮欣克，卞震炯.益气温阳活血方对慢性心力衰竭心室重塑患者凋亡相关因子的影响研究[J].贵阳中医学院学报，2016，38(3):60－63.