他克莫司联合糖皮质激素治疗重症系统性红斑狼疮合并妊娠1例并文献复习

李春香+孙雅月

【摘要】 通过分析1例系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus， SLE）合并大量蛋白尿患者的病历资料， 探讨重症SLE合并妊娠的合理用药， 促使成功分娩方案的确立。在重症SLE合并妊娠时， 可联合他克莫司使用， 争取成功分娩机会， 同时需重视小于胎龄儿的养护。

【关键词】 他克莫司；重症系统性红斑狼疮；妊娠

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.01.084

SLE是一种好发于育龄期女性、多系统受累、复杂的自身免疫性疾病[1]。随着国家计划生育政策的放开， 有生育愿望的患者越来越多， 对一些重症SLE患者来说， 无论是对临床治疗方案的选择还是患者妊娠意原的选择都带来挑战。本文以1例重症SLE合并妊娠予以他克莫司联合激素治疗后成功分娩为报告内容， 复习相关文献， 为重症SLE合并妊娠患者达到有效治疗， 促成成功分娩提供一种选择。

1 临床资料

患者女， 25岁， 因“反复皮肤红斑4年余， 停经16+周， 咳嗽3 d、发热1 d”于2016年10月26入院。患者4年前无明显诱因出现面部及四肢皮肤红斑， 全身游走性关节痛， 曾至南京鼓楼医院及本院多次就诊， 确诊SLE、狼疮肾炎， 期间有2次不良妊娠结局， 其中最近一次为2015年1月因孕37周死胎予引产， 同时因患者有肾功能不全、大量蛋白尿、心功能不全， 予血液透析及滤过， 同时联合激素及环磷酰胺治疗， 后病情渐好转予停血液透析。后自行于当地口服激素、硫酸羟氯喹等治疗。近3 d受凉后出现咳嗽， 以干咳为主， 伴有鼻塞及肌肉酸痛不适， 初未予重视， 今自觉发热， 随来门诊就诊， 行血常规、尿常规、肝功能检查均有异常， 为进一步诊治收入院。目前停经16+周。入院后查体：血压155/106 mm Hg

（1 mm Hg=0.133 kPa）， 全身可见大小不等的红斑， 扁桃体Ⅱ度肿大， 双肺呼吸音粗， 可闻及啰音， 颜面浮肿， 双下肢凹陷性水肿。入院后查：血常规：白细胞17.7×109/L， 中性粒细胞15.7×109/L， 红细胞3.87×1012/L， 血红蛋白120.0 g/L， 血小板200.0×109/L；肝、肾功能：总蛋白20.7 g/L， 白蛋白20.7 g/L， 球蛋白17.8 g/L， 尿素7.68 mmol/L， 尿酸452.0 μmol/L；尿常规：尿蛋白3+， 血浆D-D二聚体3461 μg/L；血沉48 mm/h；24 h尿蛋白20.73 g；彩超：双侧胸腔积液。因大量蛋白尿、严重低蛋白血症、高凝状态， 治疗上就是否继续妊娠进入两难境地。患者因曾有两次流产病史强烈要求继续妊娠， 后予抗感染治疗， 体温控制稳定后继予强的松30 mg q.d.， 硫酸羟氯喹0.2 g b.i.d.， 他克莫司2 mg q.d.， 同时予低分子肝素钙抗凝、降压、补钙， 补充人血白蛋白等综合治疗， 期间继发全身皮肤病毒感染， 孕29+2周出现阴道出血， 予终止妊娠剖宫产出一体重1.1 kg活女婴， 后经儿科重症监护治疗， 出生后25 d体重增至2.2 kg， 目前发育良好。患者仍有蛋白尿， 但尿蛋白定量较前明显好转。

2 讨论

SLE本身对女性的生育能力无影响， 也不是生育的绝对禁忌证， 但对妊娠的过程和结局有较大的影响。妊娠时机的选择也因人而宜。目前比较公认的SLE合并妊娠及狼疮肾炎合并妊娠时机的选择需同时满足以下条件。①病情控制稳定至少6个月， 最好>1年， 不合并肾脏、心脏、肺、中枢神经系统等重要脏器损害；②服用糖皮质激素（相当于醋酸泼尼松的量）低于10～15 mg/d[2]；③停用细胞毒性药物或免疫抑制剂， 如甲氨蝶呤、环磷酰胺等至少>6个月[3]。欧洲风湿病联盟指南指出狼疮肾炎合并妊娠时， 病情处于稳定期， 肌酐清除率>50 ml/min、尿蛋白/尿肌酐比值<50 mg/mmol 持续6个月及24 h 尿蛋白≤3 g的患者可考虑妊娠， 妊娠相对安全[4]。该患者不论从SLE合并妊娠时机的选择还是合并狼疮肾炎的指南推荐， 都不适合妊娠， 因其有2次不良妊娠病史， 有强烈求子欲望， 在妊娠16+周、24 h尿蛋白定量20.73 g、严重低蛋白血症的情况下， 患者及其家属仍要求继续妊娠， 这对医床治疗选择带来挑战。

该患者目前存在的主要问题是狼疮肾炎、大量蛋白尿、严重低蛋白血症、双侧胸腔积液， 严重低蛋白血症亦不利于胎儿发育。目前对于妊娠期狼疮肾炎治疗， 由于妊娠期的特殊性， 其治疗方案亦是基于非妊娠期的治疗的资料， 妊娠期的狼疮肾炎治疗目前尚无更多的循证医学证据。妊娠期狼疮肾炎目前首选应用泼尼松、泼尼松龙， 由于胎盘可以产生11-β去氢酶， 其能够将泼尼松氧化为无活性的11-酮基形式， 从而可以避免药物本身对胎儿的不良影响[5]。但是该患者目前大量蛋白尿， 需长期大剂量应用激素其本身并发症亦不容忽视， 最佳治疗选择为联合强有力的免疫抑制剂[6]。非妊娠期狼疮肾炎常用免疫制剂进行治疗， 也因妊娠而禁忌。免疫制剂中已经证实孕期使用硫酸羟氯喹安全且受益， 使用硫唑嘌呤认为相对安全， 但二者治疗作用相对较弱， 该患者联合两种药应用， 仍不能很好控制病情， 其他免疫抑制剂目前文献提示仅钙调磷酸酶抑制剂环孢素A和他克莫司孕期可以使用， 不会增加胎儿风险[7-9]。环孢素A临床应用时间相对较长， 相对来说， 临床经验更多， 但由于该药本身存在肾脏不良反应及可能升高血压， 而目前该患者已经存在高血压及肾脏损害， 亦不适合使用[10， 11]。据报道， 他克莫司在妊娠期应用并不增加胎儿先天性疾病的发生风险[12]。高丽霞等[13]首次在国内报道使用他克莫司联合糖皮质激素治疗妊娠中晚期重症SLE 并成功分娩病例， 他克莫司是通过抑制T细胞活化白细胞介素-2（IL-2） 转录和起免疫抑制作用 ， 钙调磷酸酶通过足细胞上突触极蛋白脱磷酸化引起足细胞的破坏， 钙调磷酸酶抑制剂则抑制足细胞的细胞骨架肌动蛋白上钙调磷酸酶的活动， 从而恢复其正常结构控制蛋白尿的产生。本例患者妊娠合并重度狼疮肾炎， 糖皮质激素联合他克莫司治疗后病情好转并且安全生产， 提示妊娠期可应用他克莫司治疗狼疮肾炎。征得患者同意， 在患者孕16+周予激素联合他克莫司应用， 治疗期间胎儿发育良好， 未见先天性疾病；患者孕29+2周出现阴道出血， 先兆流产， 后及时终止妊娠， 剖宫产出一低体重（1.1 kg）儿， 后经儿科治疗发育良好， 本病例的治疗为临床使用他克莫司治疗妊娠期SLE 患者提供了借鉴。同时亦要关注终止妊娠时机的选择及重视小于胎龄儿的养护， 小于胎龄儿是指出生时体重少于同性别、同胎龄新生儿体重的第10 百分位数或低于平均体重2 个标准差的新生儿[14]。当胎儿生长环境恶劣， 危险超过早产对新生儿的影响时， 应有计划地干预性终止妊娠， 早产比自然分娩风险要小[15]。亦要重視小于胎龄儿的养护， 需要多科齐心协力方能促成其健康成长。在SLE 患者合并妊娠时， 若病情严重， 需要联合他克莫司治疗， 征求家属意见并签署知情同意书后可以考虑使用， 妊娠期注意密切监测患者血压、D-二聚体、肾功能、病情控制情况和胎儿情况， 及时调整治疗方案。endprint

参考文献

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[收稿日期：2017-09-26]endprint