连续性血液滤过联合血液灌流治疗重症药疹患者临床研究

叶兴文+杨蕙文+喻秋平+宋秋荷+桂芳+刘松

【摘要】 目的：研究应用连续性血液滤过（Continuous hemofiltration，CHF）联合血液灌流（Hemoperfusion，HP）治疗重症药疹（Serious drug eruptions，SDE）患者的临床疗效。方法：72例SDE患者随机分为两组：常规组采用常规治疗，CHF+HP组在常规治疗基础上早期行CHF联合HP治疗。在治疗前及治疗1、2周后，两组分别检测血清肿瘤坏死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）、C反应蛋白（CRP）及血小板（PLT）水平变化，并行对比分析；在治疗1周后观察比较全身皮疹状况改善程度，并比较患者单位激素累积剂量、并发多器官功能障碍综合征（MODS）及死亡例数。结果：常规组总效有效率为58.33%，CHF+HP组为88.89%，比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗1周后，两组炎性细胞因子比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗2周后，两组IL-6、IL-10及CRP比较，差异均统计学意义（P<0.05）；治疗期间两组激素累积剂量比较，差异有统计学意义（P<0.05）；常规组并发MODS为20例（55.6%），CHF+HP组为9例（25.0%），比较差异有统计学意义（P<0.05）；CHF+HP组死亡4例（11.1%），常规组为14例（38.9%），比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：CHF联合HP治疗SDE，临床治疗效果好，患者病死率降低，值得临床推广应用。

【关键词】 重症药疹； 连续性血液滤过； 血液灌流； 多器官功能障碍综合征

【Abstract】 Objective：To study the clinical efficacy of continuous hemofiltration（CHF） combined with hemoperfusion（HP） in treatment of serious drug eruptions（SDE）.Method：72 cases of SDE were randomly divided into two groups：the conventional group received conventional treatment，and CHF+HP group received CHF combined with HP treatment on basis of conventional treatment.After treatment，1 week and 2 weeks after treatment，the changes of serum TNF-α，IL-6，IL-10，CRP and PLT levels were detected in two groups.After 1 week of treatment，the improvement of body rash was observed and compared.The cumulative dose of hormone，concurrent the multiple organ dysfunction syndrome（MODS） and the number of deaths were compared.Result：The total effective rate of conventional group was 58.33%，CHF+HP group was 88.89%，the difference was statistically significant（P<0.05）. After 1 week of treatment，the inflammatory cytokines in two groups were compared，the differences were statistically significant（P<0.05）；after 2 weeks of treatment，the IL-6，IL-10and CRP of two groups were compared，the differences were statistically significant（P<0.05）；the hormones cumulative dose of of two groups were compared，the difference was statistically significant（P<0.05）；the complicated with MODS in conventional group of 20 cases（55.6%），CHF+HP group of 9 cases（25.0%），the difference was statistically significant（P<0.05），the deaths of CHF+HP group of 4 cases（11.1%），and conventional group of 14 cases（38.9%），the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：CHF combined with HP in treatment of SDE，the clinical treatment effect is good，the mortality rate of patients is reduced，so it is worthy of clinical application.

【Key words】 Severe drug eruption； Continuous hemofiltration； Hemoperfusion； Multiple organ dysfunction syndromeendprint

First-authors address：The Affiliated Hospital of Jiujiang College，Jiujiang 332000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.31.004

药疹是最常见的药物过敏反应之一，是通过注射、吸入、口服等途径使用药物而引起的多种类型皮肤黏膜反应。大多数的药疹表现比较轻微，能够通过停药及相应治疗好转。重症药疹（Serious drug eruptions，SDE）是指病情危重、可能危及患者生命或者需要入院治疗的药疹，包括重症多形红斑型药疹（EMM）、Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、剥脱性皮炎（ED）等[1-2]。这种药疹发病率非常低，但病死率比较高；常常表现为泛发全身形态多样的皮疹，如红斑、靶样损害、大疱、脓疱等，患者还会出现黏膜损伤，如口腔、眼部、生殖器等部位，此外患者还会伴有发热、肝、肾功能损害，甚至并发多脏器功能障碍或衰竭。SDE是死亡率最高的一种皮肤疾病，近年来随着新药、特药的大量开发应用，发病率有呈逐渐增高的趋势。传统的保守治疗效果欠佳，本研究通过应用连续性血液滤过（Continuous hemofiltration，CHF）联合血液灌流（Hemoperfusion，HP）治疗SDE患者取得了显著疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年8月-2016年7月本院ICU的SDE患者72例，纳入标准：（1）符合SDE的诊断标准，①發病前均有明确的用药史、有一定的潜伏期，使用某些特定药物之后的迟发疾病，呈急速扩大的红斑，并具有周身皮肤大面积坏死、松解，多形红斑伴黏膜损害及皮肤弥漫潮红、脱屑超过体表面积70%等典型的皮损表现，多数患者进展为红皮病；②停用致病药物后，症状迁延2周以上；③体温高于38 ℃；④伴有肝功能损害；⑤伴有白细胞升高≥11×109/L、异形淋巴细胞（5%以上）、嗜酸性粒细胞升高≥1.5×109/L中1项以上的血液学改变[3]。（2）根据疾病严重程度按急性生理学与慢性健康状况（APACHE Ⅱ）评分进行评分，入选患者APACHE Ⅱ评分均≥8分。（3）SDE分型：ED、TEN、EMM、SJS、DHS[4]。排除标准：年龄<10岁或年龄>85岁者；治疗<72 h死亡或自动出院者；慢性病终末期出现多器官功能衰竭者；恶性肿瘤患者；原发性免疫功能缺陷或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者。选取2008年8月-2012年7月SDE患者36例为常规组，其中TEN 17例，SJS 3例，ED 14例，药物超敏综合征（Drug hypersensitivity syndrome，DHS）2例。选取2012年8月-2016年7月SDE患者36例为CHF+HP组，其中TEN 18例，SJS 4例，ED 12例，DHS 2例。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。患者均经过本院医学伦理委员会批准，并签署知情同意书。

1.2 器械材料 血液净化机采用德国贝朗公司生产的Dilpact CRRT机；血滤器德国贝朗聚砜膜高通量HIPS12透析器；血路管采用贝朗连续性血液净化管路；一次性使用灌流器为珠海健帆生物科技股份有限公司提供HA280型树脂血液灌流器（产品标准号YZB/国3880-2011）。

1.3 治疗方法 （1）常规组给予常规治疗：①立即停用致敏或疑似致敏性药物、抗休克及吸氧等对症处理；②及早使用糖皮质激素；③给予抗组胺药；④维持水电解质平衡；⑤预防及治疗感染；⑥可用3%硼酸水清洗结膜，皮质类固醇眼药滴眼3 h/次，对黏膜损害进行处理；⑦选用无刺激、具保护性并有一定收敛作用的药物，根据损害的特点进行皮肤损害的局部治疗；⑧器官功能不全者给予器官功能支持。（2）CHF+HP组在常规治疗基础上，尽早建立有效血管通路进行HP及CHF，CHF采用连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）的方式。2 d为1个疗程，连续做3个疗程，每个疗程先做HP 2～2.5 h，然后再行CHF。血液滤过每2天更换血路管及透析器，血管通路均采用股静脉或颈内静脉留置双腔导管，用肝素钠生理盐水冲洗浸泡滤器及管路。有出血倾向者，采用血液保存液（Ⅰ）（生产厂家：四川南格尔生物科技有限公司，批号：国药准字H20053787）局部抗凝行HP及CRRT，具体方法是采用血液保存液经输液泵由血路管动脉端输入，根据滤器后iCa2+水平、活化凝血时间（ACT）调整输入枸橼酸钠量（±10%），静脉回血端管路上用微量注射泵持续注入10%葡萄糖酸钙[5]。其余采用低分子肝素钙给予抗凝，首剂量给予3000～4000 IU，250～1000 IU/h维持，HP血流量180～250 mL/min，CHF血流量150～200 mL/min，并行前稀释法补充置换液；置换液流速2500～3000 mL/h。治疗过程中密切监测血尿常规、肝肾功能，监测凝血功能，如有严重的出血、凝血功能障碍或血小板（PLT）低于50×109/L，立即补充冷沉淀、新鲜冰冻血浆或即采PLT，如有出血者改用局部抗凝行CHF联合HP治疗。

1.4 观察指标与疗效判定标准 （1）治疗1周后根据皮疹变化好转程度进行比较。显效：无新发生的皮疹，原有皮疹全部消退或原有糜烂创面干燥并结痂；有效：散在的个别新起皮疹，原有皮疹消退≥50%或原有糜烂面基本干燥；无效：新的皮疹不断出现，或原有皮疹消退<50%，伴糜烂面渗出更加明显。总有效=显效+有效。（2）患者治疗前、治疗1周后和治疗2周后，抽血检测炎性细胞因子指标：肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素10（IL-10）、C反应蛋白（CRP），及PLT。（3）统计两组住院治疗期间激素累积剂量（住院期间公斤体重甲强龙累积剂量）、并发多器官功能障碍综合症（MODS）的例数、死亡例数。endprint

1.5 統计学处理 使用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗1周后皮疹改善情况比较 常规组总有效率为58.33%，CHF+HP组为88.89%，两组总有效率比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2 两组患者在治疗前与治疗1、2周后炎性细胞因子变化比较 治疗前，两组炎性细胞因子比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗1周后，两组炎性细胞因子比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗2周后，两组IL-6、IL-10及CRP比较，差异均统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3 两组治疗期间激素累积剂量、并发MODS及死亡例数比较 两组治疗期间激素累积剂量、并发MODS的例数及死亡例数比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.4 两组不良反应发生情况比较 CHF+HP组PLT下降2例，破溃皮肤血压渗血3例，其余患者均顺利完成治疗。

3 讨论

药疹是临床上最常见的药物不良反应之一，而SDE病情凶险且进展迅速，从重症EMM、SJS到TEN的病死率高达20%～70%，是死亡率非常高的一类皮肤疾病[6-9]。SDE的发病机制尚不清楚，目前认为包括免疫源性和非免疫性两类，大部分是免疫源性即变态反应性[10]。目前临床治疗仅局限于及早停用致敏药、非特异性治疗及对症处理。

本研究主要是针对SDE患者早期进行CHF联合HP治疗的疗效观察，通过治疗，患者全身皮疹状况得到明显改善，SDE病情发展得到明显的抑制。研究结果显示，CHF+HP组患者治疗1周后，全身皮疹程度、皮肤糜烂、剥脱范围与治疗前比较得到显著改善，CHF+HP组总有效率88.89%，常规组为58.33%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。研究证实，内毒素和多种细胞因子包括TNF-α、白细胞介素（IL-1、6、8、10）、血小板活化因子（PAF）等过度释放，对组织、脏器的功能损害在危重症的发生、发展、预后、转归中有重要作用，在利用持续性血液净化治疗中观察到，它能有效地清除循环中的炎性介质，包括内毒素、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、C3a、C5a等[11]。本研究结果显示，CHF+HP组治疗1、2周后，TNF-α、IL-6、IL-10及CRP均明显降低；治疗1周后，两组炎性细胞因子比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗2周后，两组IL-6、IL-10及CRP比较，差异均统计学意义（P<0.05），表明CHF联合HP治疗能及时清除炎性介质，阻止全身性炎性反应过程。CHF联合HP在SDE患者治疗中所起的作用主要是：HP中树脂吸附剂对大分子致敏物质有吸附作用，从而达到清除致敏源的效果；CHF对于清除免疫代谢产物、炎性介质、细胞因子等中、小分子物质效果较好。通过对致敏物质及炎性介质大、中、小分子等致敏源的及时清除，从而达到及时缓解病情的目的。本研究结果显示，CHF+HP组激素累积剂量、并发MODS及死亡例数与常规组比较，差异均有统计学意义（P<0.05），其中CHF+HP组死亡4例（11.1%）低于常规组的14例（38.9%），CHF+HP组患者治疗后，SDE患者全身状况明显改善，病情进展得到有效控制，低于有关研究报道的SDE死亡率20%～40%。虽然糖皮质激素一直都是SDE的首选治疗药物，但是使用激素治疗增加了感染与消化道出血的风险，所以SDE的非激素治疗已经越来越重要[12-14]。20世纪90年代许多学者认为SDE系由细胞毒性T细胞介导的免疫反应，这一观点促进了糖皮质激素、免疫抑制剂及抗细胞因子的应用，糖皮质激素可以抑制疾病的发展，但亦可致免疫抑制，提高感染的发生率，有时甚至导致死亡，应及时停用[15]。大量研究表明，SDE患者存在以IL-6、TNF-α、CRP等炎症因子释放为主的全身炎性状态，而全身炎性状态又进一步促使炎性细胞释放大量炎症因子介导“瀑布样”连锁反应，使炎性反应进一步扩大、失控，从而导致严重临床症状发生[16-18]。虽然有报道显示血浆置换应用于治疗SDE过程中也取得了较好的临床疗效[19-20]，但其血浆置换需要大量血浆，目前临床上血浆的供应比较困难，阻碍了血浆置换的临床应用。而CHF联合HP治疗弥补了它的缺点，更适合临床应用。

综上所述，SDE是严重的药物不良反应之一，临床上常用的主要治疗手段是糖皮质激素与人血免疫球蛋白进行治疗，但治疗时间长，死亡率高，同时易出现感染、消化道出血、高血压、高血糖等并发症。而早期行CHF联合HP治疗SDE，可以缩短住院时间、减少并发症、降低死亡率，值得临床推广应用。

参考文献

[1]牛红喜，白希奎，拱远平，等.重症药疹的研究进展[J].中国麻风皮肤病杂志，2007，23（12）：1079-1080.

[2]李蕾，邹先彪.重症多形红斑型药疹的诊治进展[J].世界临床药物，2013，34（6）：321-324.

[3]杨国亮，王侠生.现代皮肤病学[M].2版.上海：上海医科大学出版社，1996：418.

[4]赵辨.中国临床皮肤病学[M].南京：江苏科学技术出版社，2010：751-761.

[5]周莉，米绪华，唐万欣，等.低分子肝素抗凝、枸橼酸抗凝和无抗凝剂技术在危重病患者实施连续性静脉-静脉血液滤过中的应用[J].中国血液净化，2007，6（10）：566-567.

[6] Devi K，George S，Crition S，et al.Carbamazepine the commonest cause of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome：A study of 7 years[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2005，71（5）：325-328.endprint

[7] Parriuo S J.Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J].Curr AllergyAsthma Rep，2007，7（4）：243-247.

[8]周晴，邵敏华，施和建，等.重症多形红斑型药疹23例回顾性分析[J].中国皮肤病学杂志，2013，27（8）：801-802.

[9]魏武杰，乔树芳.重症药疹76例临床分析[J].中国皮肤性病学杂志，2012，26（5）：403-404，437.

[10] Travassos A R，Pacheco D，Antunes J，et al.The importance of patch tests in the diferential diagnosis of adverse drug reactions[J].An Bras Dermatol，2011，86（4 Suppl 1）：S21-23.

[11]刘大卫.实用重症医学：重症医学[M].北京：人民卫生出版社，2010：146-147.

[12]高芸璐，鞠强，夏隆庚.重症药疹的非激素治疗[J].中国麻风皮肤病杂志，2010，26（7）：494-496.

[13]林静，董秀芹.重症药疹41例临床分析[J].中国医药导报，2016，13（11）：134-137.

[14]李睿亚，段妍，王杰.重症药疹临床分析[J].内蒙古医科大学学报，2013，35（1）：83-84.

[15] Roujeau J C.Treatment of severe drug eruptions[J].J Dermatol，1999，26（11）：718-722.

[16] Bellomo R，Honore P M，Matson J，et al.Extracorporeal blood treatment（EBT）methdes in SIRS/Sepsis[J].Int J Artif Organs，2005，28（5）：450-458.

[17] Yegenaga I，Hoste E，Van B W，et al.Clinical characteristics of patients developing ARF due to sepsis/systemic inflammatory response syndrome：results of a prospective study[J].Am J Kidney Dis，2004，43（5）：817-824.

[18] Malysko J，Gzaban S，Malyszko J，et al.A prospective analysis of hemostasis in systemic inflammatory response syndrome（SIRS）with acute renal failure[J].Nephr Dial Transplantation，2003，18（4）：661-662.

[19]李铁男，孙晓杰，陈晴燕，等.血浆置换疗法治疗重症大疱性皮肤病及药疹47例疗效观察[J].中华皮肤科杂志，2010，43（8）：565-567.

[20]楊胜，张冬惠，王绍谦，等.免疫吸附血液灌流治疗重症药疹临床观察[J].当代医学，2011，17（26）：93-95.endprint