普芦卡必利在慢性便秘患者结肠镜检查肠道准备中的应用

杨桃桃, 韩双印， 杨玉秀

郑州大学人民医院消化内科，河南 郑州 450003

结肠镜检查是对结直肠病变进行诊断与治疗最准确的方法[1]，其效果很大程度上取决于受检者对结肠镜检查流程的接受程度，主要受对肠道准备的认识水平的影响[2]。肠道清洁程度可直接影响肠镜检查的成功率、检查时间、退镜时间、重复进镜及肠镜下治疗的安全性[3-4]。世界范围内便秘的患病率约为16%，老年人约为33.5%[5]。我国成人慢性便秘患病率为4%～6%，并随年龄增长而升高，>60岁人群可高达22%。慢性便秘患者中约50%为功能性便秘(functional constipation，FC)[6]。便秘不同程度地影响患者的身心健康和生活质量[7]，部分患者由于滥用泻药或反复就医造成医疗费用明显增加。多项研究[8-9]发现，慢性便秘患者的肠道准备效果欠佳，致使肠镜检查成功率和准确性降低、镜下治疗的安全性下降。另外，便秘患者多合并腹胀、腹痛等消化道症状，在服用聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)进行肠道准备过程中，因较短时间内大量饮水而导致恶心、呕吐等。国内指南[10]推荐，可采用分次服用、预先使用缓泻剂或联合使用促胃肠动力药物的方法提高清洁效果。

普芦卡必利(Prucalopride，PRU)是第四代新型促动力药，新一代高选择性、高亲和力5-羟色胺4(5-hydroxytryptamine 4，5-HT4)受体激动剂，与5-HT4受体结合后可激活肠道肌间神经丛的中间神经元，引起肠道高幅推进性收缩，加快结肠传输，是唯一被英国国家健康与临床优选研究所(National Institute for Health and Care Excellence)推荐用于女性慢性便秘的药物。理论上可促进排便，提高肠道的清洁程度，改善便秘患者肠道准备过程中的相关临床症状。目前，国外尚无PRU在便秘患者肠镜前肠道清理作用方面的研究，国内对该领域的关注度不断提高。但关于肠道清理效果、安全性、适用对象的相关研究较少，更无循证医学证据。为此，我们对PRU在慢性便秘患者结肠镜检查前肠道准备中的应用现状作一概述。

1 PRU用于治疗慢性便秘患者的临床研究

慢性便秘主要分两类：功能性和器质性。按罗马Ⅲ诊断标准[11]，FC又可被分为正常传输型、慢传输型和排便障碍型；器质性便秘由糖尿病、甲状腺功能减退、阿片类药物、抗抑郁药、钙通道阻滞剂等其他疾病或药物所致。多数专家提出以下便秘管理措施[12]：改变生活习惯，使用容积性泻药(欧车前、麦麸等)；如无效，开始使用渗透性泻药(PEG、乳果糖等)；仍不理想，加用刺激性泻药(比沙可啶、番泻叶等)。在渗透性和刺激性泻药联合应用情况下，便秘仍无改善，则应用肠道促分泌药(鲁比前列酮、利那洛肽，尚未在中国上市)。对经以上治疗效果均差的难治性便秘，使用促动力治疗(如PRU等)。PRU的应用有效减少了一、二线泻药的应用。许多研究初步证实，PRU对慢性便秘患者的有效性，如加速结肠运动和传输、提高肠道敏感性、软化大便、缩短第一次排便时间、增加排便频率、改善症状[13]。

为进一步评估PRU治疗便秘的有效性，CAMILLERI等[14]的一项多中心、随机、安慰剂对照、平行、3期试验在美国38个中心完成，共纳入620例重度慢性便秘患者，分为PRU 2 mg/d组、4 mg/d组、安慰剂组，治疗12周。结果表明，平均每周自发完全排便≥3次的比例分别是PRU 2 mg/d组30.9%(64/207)、4 mg/d组28.4%(58/204)和安慰剂组12.0%(25/209)(PRU组分别与安慰剂组比较，P<0.001)。平均每周自发完全排便较基础增加≥1次的比例分别是47.3%、46.6%和25.8%(PRU组分别与安慰剂组比较，P<0.001)，且PRU治疗组患者的满意度及其严重的便秘症状均显著改善。口服PRU 4 mg/d较2 mg/d对严重慢性便秘患者的有效性无明显增加。治疗相关不良反应主要为头痛、恶心、腹痛、腹泻，大多出现在服药治疗第1天，持续时间短、症状为轻-中度，三组发生率分别为80.2%、78.4%和71.3%，PRU组较安慰剂组更普遍。另一项多中心、随机、安慰剂对照、平行、3期试验[15]分析对泻药治疗不满意的严重慢性便秘患者得出相似结论，并强调PRU不仅增加肠道蠕动频率、减轻便秘相关症状，且提高患者对便秘及其治疗的认知、增加患者对肠功能和治疗的满意度。同样指出PRU 4 mg/d较2 mg/d无更多获益，且不良反应较多，考虑与PRU的药理作用有关，得出2 mg，1次/d PRU是治疗慢性便秘的最小有效剂量。有研究[16]表明,PRU对65岁以上的老年慢性便秘患者同样有效，安全性、耐受性良好。因便秘多发生于女性和老年人，故多数试验的研究对象以女性患者为主，男性患者不足10%。为此，有学者进行了一项多中心的分层、随机、平行、双盲、安慰剂对照、3期临床研究，第一次独立证实对男性便秘患者应用PRU 2 mg/d治疗12周同样有效，相关不良事件与前期研究一致[17]。

2012年由我国学者报道的一项3期试验在5个国家46个中心完成，结果表明，在亚太地区，PRU 2 mg/d治疗慢性便秘的有效性、安全性、耐受性与西方国家人群一致[18]。最新一项关于PRU用于慢性便秘的系统评价及Meta分析[19]，共纳入16个随机、安慰剂对照、单盲或双盲试验，3 943例患者,表明PRU可成功地增加每周自发排便的频率,有效剂量为1 mg(SMD=0.42，95%CI：0.18～0.66，P=0.006)，2 mg(SMD=0.34，95%CI：0.11～0.56，P=0.003)和4 mg(SMD=0.33，95%CI：0.22～0.44，P=0.00001)，是临床上治疗慢性便秘的有效药物，可考虑作为慢性单纯泻药抵抗的便秘患者的常规治疗药物。同时表明，应用PRU的不良反应如头痛、腹痛、过度排气、头晕、腹泻、皮疹较安慰剂组高(OR=1.70，95%CI：1.27～2.27，P=0.0004)。该结果与前期多项评估PRU治疗慢性便秘的系统评价及Meta分析结论一致[20-25]。

PRU的安全性，包括心血管疾病风险、QT间期和在老年患者中的研究等，在多项大规模研究中也得到充分证实[20,26-28]。

2 PEG在清肠药物中的地位

一种理想的肠道准备药物应具有以下特点：(1)能短时间内排空结肠的粪便；(2)不引起结肠黏膜的改变；(3)患者无显著不适，依从性好；(4)不导致水电解质紊乱；(5)价格适中[29]。

PEG是目前国内外应用最普遍的肠道清洁剂，作为渗透性泻药，其溶液呈等渗性。它是高分子长链聚合物，不被吸收和分解，通过氢键结合固定肠腔内水分子(1个PEG结合100个水分子)，即结肠的水合作用，增加粪便含水量和容积，促进结肠蠕动，达到清洁肠道的目的。具有不引起水和电解质平衡紊乱、对肠黏膜完整性无影响、不改变肠道pH值的特点[29-31]。BELSEY等[32]关于肠镜前口服肠道清洁剂有效性的Meta分析，共纳入104项合格研究，主要对比了PEG和磷酸钠盐口服液，结果显示二者相比，差异无统计学意义(OR=0.82，95%CI：0.56～1.21，P=0.36)，但关于近端结肠清洁程度有显著性差异(OR=2.36，95%CI：1.16～4.77，P=0.012)；PEG与非磷酸钠盐比较，具有显著有效性(OR=2.02，95%CI：1.08～3.78，P=0.03)。且考虑磷酸钠为高渗性溶液,在肠道准备过程中可伴有体液和电解质紊乱等不良事件，平衡利益与风险，结论支持PEG为最有效的肠道清洁剂。国内学者对常用清肠药物磷酸钠盐与PEG在结肠镜检查前肠道准备中应用的Meta分析进行更新指出，患者应用磷酸钠盐清肠表现出更好的可接受性、依存性、口感体验、肠道准备质量等级、息肉检出率和较少的不良反应(包括恶心、呕吐和腹痛)(P<0.05)；关于肠道准备时间、肠道准备充分率及电解质浓度，两药比较无显著性差异。总体认为肠道清洁药物中磷酸钠盐较PEG更好。该结论与前期研究结果相反，考虑可能与纳入研究中对照组部分为磷酸钠片剂有关。SCHAEFER等[33]进行了一项回顾性队列研究，评估肾小球滤过率随着磷酸钠与PEG在结肠镜检查中应用的下降情况，表明应用磷酸钠比PEG长期肾小球滤过率下降的风险高，尤其对非缺铁性贫血患者肾小球滤过率下降风险更高。并建议需重新核查将磷酸钠作为清肠药物之一的规定。该结论与多项应用磷酸钠盐清肠导致肾功能损伤的研究结果一致[34-35]。

国内指南推荐在结肠镜检查前4～6 h，服用PEG等渗溶液2～3 L，每10 min服用250 ml，2 h内服完。对严重腹胀不适或不能耐受一次服用者，可减慢、暂停或分次服用[10]。对于一些老年及慢性便秘患者短时间内大量饮水，往往不能耐受，且较多患者不能耐受PEG的气味和口感，恶心、呕吐等不良反应较多，此类患者清洁肠道的舒适度较低。但综合考虑各类口服肠道清洁剂的特点，PEG作为等渗性清洁剂在肠道清洁效果、耐受性、安全性等方面无疑是最佳选择。联合用药，适当减少PEG等渗溶液服用量可能是未来的研究方向。

3 慢性便秘患者的清肠方案：PRU联合PEG

PEG是治疗慢性便秘的有效药物。CINCA等[36]进行了一项关于PEG3350+电解质(PEG3350+E)与PRU在治疗女性慢性便秘患者的随机、双盲、双模拟、单中心研究，表明PEG3350+E与PRU相比治疗慢性便秘同样有效，且耐受性更好、适用范围更广、花费更少，推荐PEG3350+E仍为慢性便秘的一线治疗药物。MNGUEZ等[37]对截至2016年5月于Medline、Embase and Cochrane Databases中收录的关于PEG+E或单纯PEG治疗FC或粪便嵌顿患者的58篇文章进行分析表明，无论PEG是否联合电解质，与安慰剂比较对成人或儿童FC患者均有显著治疗效果，且有很好的安全性和耐受性，属于当前最有效的渗透性泻药，并可作为FC的一线治疗药物。MINER等[38]的一项随机、交叉、分析者盲、单中心研究，通过结肠测压法对比PRU与PEG3350+E对成人慢性便秘患者结肠运动情况，尤其是高振幅推进性收缩作用的影响。所有合格受试者均于药物治疗前2 d应用PEG3350清洁肠道、前1 d置入结肠高分辨率测压导管，用随机表法将患者随机分为PRU-PEG治疗方案组和PEG-PRU治疗方案组，试验分两期完成，每期检测12 h结肠运动情况，两期之间为10～21 d的药物清除期，共12例女性便秘患者完成检测。结果表明，2 mg/次，1次/d PRU比13.8 g/次,2次/d PEG3350+E溶解剂对慢性便秘患者高振幅推进性收缩作用更大，且显著改善其收缩力、振幅、持续时间和传播速度。但PRU治疗期间患者出现轻度胃肠道功能紊乱及头痛的不良反应发生率为23.1%，而PEG3350+E治疗期间无相关不良反应。该研究应用PRU治疗的不良反应发生率较前期研究明显降低，考虑与研究对象单一、样本量较少有关。国内有学者弥补了研究对象单一性的不足，证明PRU联合PEG治疗难治性FC患者在总体症状和生活质量改善方面较单用PEG或PRU有一定优势[39]。

多项研究证实,PEG联合促动力药(莫沙必利、依托必利、西沙比利)可提高FC患者结肠镜检查的清肠效果、减少PEG的用量、改善肠道准备过程中的腹部不适症状[8,40-42]。国内指南[10]指出对长期慢性便秘患者的肠道准备，建议PEG清洁剂分2次口服，在PEG服用前30 min加服莫沙必利10～15 mg，可提高肠道准备质量。SOH等[43]回顾分析PEG联合其他渗透性泻药、刺激性泻药或促动力药与单用PEG在肠道准备中的对比研究同样表明，联合用药的最大好处为减少清肠溶液的用量、改善患者的依存性。其中部分研究发现,联合用药在清肠质量方面与单用PEG相似。指出新型、有效、耐受性良好的联合用药清肠方案需进一步严格、规范地研究，联合应用新药PRU的有效性需进一步证实。

为此，国内学者率先研究PRU与PEG联合在慢性便秘患者肠道准备中的应用价值。黄海辉等[44]对比研究单用PEG 2 000 ml、PEG+莫沙必利(口服PEG前30 min口服15 mg莫沙必利)、PEG+PRU(口服PEG前2 h口服2 mg PRU)3种清肠方案在FC患者中的清肠效果及不良反应，共纳入90例FC患者，每组30例，其中男32例、女58例，年龄(56.6±10.9)岁(46～69岁)。结果显示,PEG联合莫沙必利或PRU组均较单用PEG组首次排便时间及排便清澈时间短、排便次数多、肠道清洁程度高，且联合PRU较联合莫沙必利效果更好。总体慢传输型便秘患者清肠效果最佳，排便障碍型效果较差。各组不良反应总发生率分别为16.67%(5/30)、13.33%(4/30)和13.33%(4/30)，组内比较差异无统计学意义，主要表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐、口干及头痛，症状轻微，可自行缓解；联合用药均较单用PEG腹胀、恶心、呕吐的不良反应少，但腹痛病例增加，且联合PRU组头痛较多，程度较轻。另有学者[45]研究PRU在女性便秘患者肠镜检查前肠道准备中的作用，入选患者随机分为研究组54例，对照组52例，得出PRU 1～2 mg联合PEG电解质散比单用PEG电解质散对女性便秘患着肠道准备效果更优(74.07%vs53.85%，χ2=4.713，P<0.05)。刘晓等[46]重点研究了PRU联合复方PEG电解质散对老年患者(包括便秘患者)的肠道清洁效果，共纳入124例患者，单用复方PEG电解质散组64例、复方PEG电解质散+PRU(肠镜检查前1 d口服2 mg PRU)组23例、复方PEG电解质散+PRU(肠镜检查前3 d，口服2 mg PRU，1次/d，共3次)组37例，证实二者联合较单用复方PEG电解质散清肠效果好，尤其重点观察升结肠-回盲部清洁程度，联合用药较单用复方PEG电解质散肠道清洁改善明显。同时指出肠镜检查前1 d或前3 d服用PRU联合复方PEG电解质散对肠道清洁效果比较，差异无统计学意义。在研究中结肠镜检查前后未发现明显的心电图异常或心血管不良事件。以上研究一致表明，PRU联合PEG在慢性便秘患者中的清肠效果更好，但样本量均较小，还需进一步大样本、阳性对照研究证实二者联合应用对慢性便秘患者肠道清理的有效性。

4 小结

结肠镜检查是阻止结直肠癌发生的最重要手段，其成功率、检查时间、息肉及腺瘤检出率、内镜下治疗安全性等主要取决于患者肠镜前的肠道清洁程度。慢性便秘患者的肠道清理难度大，当前研究认为,PRU联合PEG是慢性便秘患者结肠镜检查前的最佳清肠方案，服用PEG前口服2 mg PRU是最优剂量。但PRU的用药时间及与PEG不同剂量组合的疗效差异有待今后进一步研究。

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