胰腺癌分子靶向治疗疗效分析

黎 莹， 马 冬

广东省人民医院 广东省医学科学院胃肠肿瘤内科，广东 广州 510000

胰腺癌在临床上是一种恶化程度很高、诊断和治疗都非常困难的一种消化道恶性肿瘤。临床相关研究显示，男性的发病率高于女性，比例为(1.5～2)∶1[1]。目前，临床中针对胰腺癌的治疗主要是外科治疗、姑息治疗、综合治疗为主，外科手术切除是疗效确切的一种治疗手段，但胰腺癌想要实现早期发现难度较大，等到临床上出现症状,患者的肿瘤细胞往往已经出现扩散的情况，想要利用外科手术切除有一定难度，因此临床上将研究的重点放在了其治疗方式上。本次研究纳入60例胰腺癌患者进行临床分析，均采用分子靶向治疗，现具体报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料收集2015年1月1日至2017年6月30日广东省人民医院广东省医学科学院胃肠肿瘤内科的胰腺癌患者60例作为研究对象，男33例，女27例，年龄(68.52±4.74)岁(40～78岁)。采用随机表法将60例患者分为三组，每组20例，三组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。A组采用吉西他滨联合表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，B组采用吉西他滨联合环氧合酶2(COX-2)抑制剂，C组采用吉西他滨联合血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。

1.2纳入及排除标准纳入标准：(1)符合临床中关于胰腺癌的诊断标准：年龄>40岁；无诱因腹痛、饱胀不适、食欲不振、消瘦、乏力、腹泻、腰背部酸痛、反复发作性胰腺炎或无家族遗传史的突发糖尿病[2]；(2)预估生存期超过6个月；(3)经济条件良好；(4)通过医学伦理委员会同意，患者或患者监护人了解本次试验并签署知情同意书。排除标准：(1)神志不清、无法正常沟通者；(2)存在精神障碍者[3]；(3)生存期<6个月者；(4)依从性较差，无法按时完成各种指标观察者；(5)患者不同意纳入本次研究。

1.3观察指标跟踪随访3个月至1年时间，对比3组1年总生存率、中位生存率。

2 结果

2.1一般资料比较根据AJCC第8版胰腺癌分期系统[4]，将胰腺癌患者分为5期，分别为TX、T1、T2、T3、T4(见表1)。

表1 3组一般资料比较

注：三组在年龄、性别、分期比较，差异均无统计学意义。

2.2对比3组1年总生存率、中位生存期通过对比3组1年总生存率和中位生存期，发现B组与C组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，A组与B组、A组与C组差异无统计意义(P>0.05，见表2)。

表2 3组1年总生存率、中位生存期比较

注：与C组比较，aP<0.05，χ2=4.052，bP>0.05，χ2=0.106；与B组比较，cP>0.05，χ2=0.134。

2.3分析三组不良反应发生情况3组患者均出现各种不良反应，3组的不良反应发生类型、发生数量比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

表3 3组不良反应发生情况

3 讨论

3.1胰腺癌临床上有研究[5]显示，90%左右的胰腺癌是起源于腺管上皮的导管腺癌。胰腺癌5年生存率<1%，是临床上预后最差的恶性肿瘤之一[6]。胰腺癌是一种恶性程度极高的肿瘤，大部分患者确诊时已是晚期，错过了手术的最佳时间，放、化疗也不能很好改善预后，分子靶向治疗在胰腺癌的治疗领域提供了新的方向和思路[7]。

3.2胰腺癌与EGFR抑制剂当EGFR与配体结合后，发生二聚体化，激发胞质区中的酪氨酸残基磷酸化，从而活化受体中酪氨酸激酶，使酪氨酸激酶作用靶蛋白的结合位点充分暴露，多条下游信号传导途径被激活，最终导致细胞增殖、入侵和转移[8]。目前已知EGFR的7种配体包括：表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、双调节蛋白(amphireguin)、β-细胞素(be-Tacelluin，BTC)、肝素结合的表皮生长因子(heparin-binding EGF，HBEGF)、神经调节素2-α(NRG2-α)与表皮素(epiregulin，EPR)[9]。FIORE等[10]进行过一项C225和GEM联合放射治疗34例EGFR阳性局部晚期胰腺癌患者的前瞻性临床试验。最终认为，C225和GEM 联合放射治疗晚期胰腺癌耐受性良好，改善了胰腺癌患者的中位生存时间，提高了患者的生存质量，有望在临床上广泛应用。在本次研究中，3组患者均出现各种不良反应，3组的不良反应发生类型、发生数量比较，差异无统计学意义。

3.3胰腺癌与COX-2抑制剂COX-2抑制剂能够促进前列环素的生成[11]，前列环素能够有效促进血管生成，从而促进胰腺癌组织的生长[12]，通过利用抑制COX-2从而抑制Kras诱导的胰腺上皮内瘤变向胰腺导管细胞癌的转化。另外，COX-2抑制剂还能够下调前列环素的表达，有效降低肿瘤微环境中的骨髓抑制水平。COX-2抑制剂中最有代表性的药物就是塞来昔布。目前在卵巢癌、非小细胞癌、乳腺癌等肿瘤的治疗中有着重要意义。

EL-RAYES等[13]用塞来昔布、吉西他滨、顺铂三药联合治疗胰腺癌的Ⅱ期临床试验研究，结果显示，中位生存期为5.8个月，塞来昔布并没有增加化疗疗效，其原因可能是塞来昔布对胰腺癌常规细胞毒性疗法不是很敏感。在本次研究中，A组1年总生存率25.0%、中位生存期5.98个月，B组1年总生存率20.0%、中位生存期6.37个月、C组1年总生存率40.0%、中位生存期5.88个月，B组与C组差异有统计学意义，A组与B组、A组与C组差异无统计学意义。

3.4胰腺癌与VEGF抑制剂目前的研究[14]显示，VEGF在很多实体肿瘤(包含胰腺癌)对血管的生成及肿瘤的发生和发展过程中起到了非常关键的作用。将贝伐单抗和吉西他滨联合治疗晚期胰腺癌其肿瘤治疗反应率、中位无进展期、中位生存期都要优于单一用药方式[15]。索拉非尼也是VEGF抑制剂中的一种，索拉非尼能够发挥出抗血管生成效应，还能够阻断肿瘤细胞增殖。

第一代VEGF抑制剂即贝伐单抗在乳腺癌、非小细胞肺癌中都有着非常广泛的应用。在本次研究使用阿帕替尼，庚同举等[16]观察阿帕替尼治疗晚期胰腺癌对生存期的影响，试验组18例、对照组21例，有完整随访资料的晚期胰腺癌患者，回顾性分析结果发现，试验组患者中位生存期6.0个月(95%CI： 5.17～6.84)，对照组患者中位生存期5.5个月(95%CI： 4.15～6.85)，生存曲线Log-rank检验P>0.05，认为阿帕替尼不能延长晚期胰腺癌患者的生存期。

3.5胰腺癌与其他分子靶向治疗临床中，会将沙利度胺用于调剂IL-6等炎性因子的治疗[17]。一项研究[18]证实，THD联合GEM能够抑制胰腺癌细胞的增殖和肿瘤血管的生成，并与诱导肿瘤细胞凋亡和坏死有关。临床上还有研究[19]认为，沙利度胺能够有效改善晚期胰腺癌患者的体质，减少癌症厌食和恶病质的发生。mTOR抑制剂是通过抑制mTOR功能，从而抑制PI3K-AKT-mTOR途径下游相关因子的功能，抑制肿瘤细胞生长，甚至使细胞凋亡[20]。MMP可通过调节细胞之间的黏附作用来促进肿瘤细胞的浸润与转移，BAY12-9566是一种新型MMP抑制剂，可抑制胰腺癌的浸润与转移[21]，MOORE等[22]发现，与单用吉西他滨相比，联合口服BAY12-9566后可显著延长患者的生存时间。

综上所述，针对胰腺癌的临床治疗，可考虑采用吉西他滨联合COX-2抑制剂的治疗方案，但在实际临床中想要达到良好治疗效果，仍然需要结合患者个体情况及其他因素联合考虑。

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