D- 二聚体联合癌胚抗原在非小细胞肺癌远处转移诊断及预后评估中的应用

近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显升高,肺癌已经是我国死亡率居第一位的恶性肿瘤[1]。其中,非小细胞肺癌(non- small- cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的绝大部分(约80%),病人预后较差[2]。D- 二聚体是交联纤维蛋白水解的产物,在健康人体内含量较低。既往研究发现,恶性肿瘤病人血清D- 二聚体水平显著升高,反映病人存在凝血及纤溶功能的亢进;同时,临床与基础研究均提示恶性肿瘤病人的凝血功能改变与肿瘤的侵袭具有相互促进的作用,影响病人的预后[3- 4]。癌胚抗原(CEA)是一种具有人类癌胚抗原决定簇的酸性糖蛋白,最先由结肠腺癌和胎儿肠组织中提取而来。研究发现,CEA是一种广谱的肿瘤标记物,血清CEA水平升高对多种肿瘤的发生、发展、疗效及复发具有提示意义,但是其在肿瘤转移中的应用较少[5]。本研究旨在分析D- 二聚体联合CEA在NSCLC远处转移及预后评估中的应用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年1月至2016年1月期间我科收治的140例Ⅲ期及Ⅳ期不可手术的NSCLC病人作为研究对象,其中男66例,女74例,病人年龄41～74岁,平均(57.6±12.0)岁。肿瘤病理分期: ⅢA期35例,ⅢB期47期, Ⅳ期58例;病理分型:鳞癌59例,腺癌52例,腺鳞癌29例。所有存在D二聚体升高的病人入院均已行下肢静脉血管多普勒超声检查。

纳入标准:(1)均存在可测量的肺部病灶,病人经病理诊断确诊为NSCLC;(2)病人影像学检查确定是否存在远处转移;(3)所有病人均经过系统性的治疗,所有病人均完成2个周期的化疗,且预计生存期大于6个月;(4)均签署知情同意书。本研究经过医学伦理委员会批准。

排除标准:(1)患有其他肺部疾病,如放射性肺病、间质性肺炎;(2)合并有严重的感染及多普勒超声提示存在下肢静脉血栓及肺增强CT提示肺动脉栓塞;(3)近1个月内应用非甾体类抗炎药物及其他影响凝血抗凝功能的药物;(4)中性粒细胞绝对值<1.5×109/L,血小板<100×109/L;血清胆红素>1.5倍正常上限(ULN);肌酐清除率<45 ml/min;(5)妊娠怀孕期或哺乳期妇女。

1.2 标本采集及D- 二聚体检测 NSCLC病人治疗前后于清晨抽取空腹静脉血,对照组留取清晨空腹静脉血,加入枸椽酸钠抗凝,以3000 r/min的速度离心10 min后分离血浆,所有样本的检测在2 h内完成。使用STAGO COMPACT全自动血凝分析仪及配套试剂对D- 二聚体水平进行检测,操作严格按照说明书进行。CEA检测采用双位点夹心法,试剂盒由天津协和生物技术有限公司提供。

1.3 临床资料收集 (1)收集病人的临床资料,包括性别、年龄、病理分期、病理类型及远处转移情况,比较不同病人治疗前的D- 二聚体及CEA水平。(2)所有病人治疗后均接受随访,随访截止至2016年10月,记录病人的生存时间及死亡率。

2 结果

2.1 不同临床资料病人的D- 二聚体及CEA水平 不同性别及病理类型的病人的D- 二聚体及CEA水平的差异无统计学意义(P>0.05)。不同年龄、病理分期及远处转移病人的D- 二聚体水平及CEA水平差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同临床资料病人的D- 二聚体及CEA水平

续表：

临床资料nD-二聚体(mg/L)F/tPCEA(ng/ml)F/tP病理分期ⅢA期352.95±0.747.192<0.0524.65±8.857.415<0.05ⅢB期474.47±0.6834.17±7.65Ⅳ期586.02±0.7141.08±8.71远处转移否822.41±1.124.877<0.0527.19±11.546.922<0.05是585.14±0.7341.14±8.67

2.2 D- 二聚体及CEA对远处转移的诊断价值 D- 二聚体诊断远处转移的临界值为3.0 mg/L,灵敏度为70.69%,特异度为90.24%,曲线下面积为0.635;CEA的临界值为35 ng/ml,灵敏度为81.03%,特异度为86.59%,曲线下面积为0.624;联合诊断的灵敏度为87.93%,特异度为85.37%,曲线下面积为0.704。D- 二聚体联合CEA对远处转移的诊断价值高于D- 二聚体和CEA单独的诊断价值。见图1。

图1 D- 二聚体及CEA对远处转移的诊断价值

2.3 病人预后的COX回归分析 对病人预后的COX回归分析:病人的性别、年龄及病理类型与预后无显著相关性(P>0.05),病理分期、远处转移、D- 二聚体水平联合CEA与预后有显著相关性(P<0.05)。见表2,图2。

other:CEA≤35 ng/ml和(或)D- 二聚体≤3.0 mg/L的病人图2 不同CEA及D- 二聚水平病人生存曲线

表2 病人预后的COX回归分析

3 讨论

目前,我国肺癌的发生率呈现逐年上升的趋势,其中85%的病人为NSCLC。NSCLC的恶性程度较高,肿瘤进展较快,多数病人在确诊时已经出现转移[6]。既往研究发现,肺癌病人血栓性疾病的发生风险较高,其主要原因为病人存在凝血功能的亢进;血液内的凝血因子为恶性肿瘤细胞的生长、浸润及转移提供支架结构。同时,通过与凝血因子结合,肿瘤细胞能够一定程度上逃避体内免疫系统的监控;机体高凝状态增加肿瘤细胞与血管内膜的黏附机会,增加转移风险[7- 8]。

D- 二聚体是反映机体高凝状态的敏感指标,它是纤维蛋白单体经过连接和水解后产生的特异性的降解产物,可以反映凝血和纤溶的活化水平[9]。与正常细胞相比,恶性肿瘤细胞具有特殊的生物学特征,可以分泌多种组织因子,活化凝血系统[10- 11]。本次研究中,不同病理分期病人的D- 二聚体水平具有显著差异。65岁以上NSCLC病人的D- 二聚体水平显著高于65岁以下者。既往研究发现,D- 二聚体受到年龄、血沉及体重等多种因素的影响,且随着年龄的增长而升高,其重要原因可能是老年病人常存在高胆固醇及高甘油三酯血症等,且体内处于前炎症状态,导致D- 二聚体水平升高,因此在判断D- 二聚体与肺癌病人的病理特征相关性时,需要对年龄进行校正[12]。

CEA是是消化道肿瘤诊断和疗效评估的重要标记物,研究发现,CEA在肺癌的诊断中具有一定的价值[13]。本次研究中,不同年龄、病理分期及远处转移病人的CEA水平的差异具有统计学意义。与未发生远处转移的病人相比,远处转移病人的CEA水平显著升高。D- 二聚体联合CEA诊断NSCLC远处转移的灵敏度及特异度均较高,二者联合诊断价值高于单独应用。D- 二聚体>3.0 mg/L且CEA>35 ng/ml作为临界值对病人进行随访,发现D- 二聚体水平联合CEA与病人预后具有显著相关性,D- 二聚体>3.0 mg/L且CEA>35 ng/ml生存期较CEA≤35 ng/ml和(或)D- 二聚体≤3.0 mg/L的病人明显缩短。

综上所述,D- 二聚体联合CEA在NSCLC远处转移的诊断及病人的预后评估中具有应用价值。

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