化疗源性卵巢早衰的中西医防治进展*

李 坤，贾英杰，黄敏娜，周 婷

（天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 300193）

近年来,随着医学技术的发展，恶性肿瘤患者治疗后的生存率明显提高。但是，化疗作为主要的抗肿瘤治疗手段，极易导致卵巢早衰。据国外的研究报道[1]，68%的成年女性患者在经历肿瘤化疗以后会随之出现一种或者多种卵巢功能损伤的症状，而且化疗导致的卵巢早衰绝经症状比生理性绝经期症状更加严重。卵巢对化疗药物非常敏感，尽管化疗药物不直接影响患者的生存期，却严重影响了女性患者的生活质量，比如生理机能、健康状况、社会功能、心理变化、精神状态、性生活等。研究证明化疗可对卵巢功能造成损害[2]。在化疗开始后有84.2%的患者曾出现闭经或月经紊乱；化疗后平均24个月，仍有62.3%的患者闭经或月经紊乱，82.5%的患者曾被一种或者多种更年期症状所困扰。笔者通过整理近几年国内外文献，对中西医治疗化疗源性卵巢早衰的现状进行综述，以期为临床个体化治疗提供有力依据。

1 机制探讨

化疗药物损伤卵巢功能的机制目前尚不明确。Larsen等[3]认为其可能与卵母细胞及卵巢颗粒细胞有关。其具体机制为：化疗药物通过诱导卵母细胞及卵巢颗粒细胞使其凋亡，使卵巢结构遭到破坏，从而导致卵泡闭锁和卵巢组织纤维化，颗粒细胞不能够正常分泌激素而导致卵巢功能衰竭。Luo等[4]认为其机制与卵巢组织的炎性调节、sdf-1/CXCR4、GC细胞凋亡有关。罗璐等[5]认为由于化疗药物破坏了生长卵泡，导致原始卵泡聚集加速而耗竭。化疗药物对卵巢的损害不同于对胃肠道等其他器官的损害，这种损害是不可逆的，因此可以通过观察卵泡数目的变化来判断化疗药物对卵巢的损害程度。有学者[2]将化疗药物根据对女性生理和生育功能的影响程度分为3类：1）具有明显性腺毒性的药物，例如：环磷酰胺、白消安等；研究证明烷化剂（尤其环磷酰胺）对卵巢的损伤巨大。2）对性腺毒性弱的药物：例如紫杉醇、氟尿嘧啶等。3）对性腺毒性尚不明确的药物：例如马法兰、马里兰等。

2 西医防治手段

2.1 冷冻胚胎 卵巢对化疗药物的敏感性导致患者在化疗后卵巢功能严重损伤，从而影响到一些患者的生育能力。此时如何保存生育能力是一个值得关注的话题。其中，冷冻胚胎技术是指将通过试管培育技术得到的胚胎，存置于零下196℃的液氮环境中，得到长时间保存。目前此技术是世界上唯一一种成熟的可以保存生育能力的手段。冷冻胚胎移植技术在我国已经广泛应用于临床，且妊娠成功率较高,但是冷冻胚胎并非适用于任何女性，因为其妊娠成功率受到很多因素的限制，例如年龄、子宫内膜厚度等。近年来相关报道表明超过35岁的女性患者妊娠成功率显著下降[6]，主要由于随着年龄的增大，卵巢功能亦随之衰退。并且，冷冻胚胎需要很长一段时间用以促排卵和取卵，很有可能延误肿瘤患者的治疗时机。同时冷冻胚胎技术面临着某些伦理问题，例如冷冻胚胎的权利归属问题、可继承性等。在某些国家冷冻胚胎还属于违法行为。

2.2 冷冻卵巢与卵巢移植 一些不能采取胚胎冷冻的患者，可以选择冷冻卵巢。因卵巢组织结构简单，并且比胚胎有更强的耐受冷冻能力。目前冷冻卵巢的方法有3种，慢速冷冻、快速冷冻和玻璃化冷冻法。综合多篇相关研究报道得出[7]，玻璃化冷冻要明显优于传统的慢速冷冻，而且操作简便、价格较低，是冷冻卵巢的最佳方法。冷冻后的卵巢组织可以在解冻复苏后进行自体移植、异体移植或异种移植。李彩霞等[8]通过观察化疗导致卵巢早衰的小鼠经过冷冻卵巢并进行自体移植后的卵巢组织的生长情况及功能变化得出卵巢经过冻融移植后仍能在异位存活并具有一定的内分泌功能。和冷冻胚胎相比，冷冻卵巢没有伦理和法律的限制，为仍需要保存生育能力的女性肿瘤患者提供了更多的机会。

2.3 药物疗法

2.3.1 激素替代疗法 化疗是一种“杀敌损己”的手段，虽然延长了肿瘤患者的生存期，但也对自身机能产生严重损害。卵巢对化疗药物的敏感性导致卵巢中的卵泡细胞不能正常分泌雌激素，使得雌激素严重降低，此为卵巢早衰发病的基础。雌激素的降低不仅会影响到生殖系统，出现月经紊乱、性生活不和谐等，亦会影响骨骼、心血管系统等其他器官组织，从而出现骨质疏松等症状。此时采用激素替代疗法（HRT），即向体内注射含有缺失激素的药物以补充所缺失的激素，HRT能有效控制血清卵泡刺激素（FSH）、促黄体性成素（LH）水平，提高雌二醇（E2）水平，缓解患者POF症状，且痛苦小，便于患者及家属接受[9-10]。但是，激素的选择应十分谨慎，例如未行手术的宫颈癌患者化疗后不应使用单雌激素治疗，因研究发现雌激素有导致子宫内膜癌的风险。此时需配合孕激素以降低风险[11]。

2.3.2 GnRHa 和胚胎冷冻、卵巢冷冻等技术相比，使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）具有无创、快捷、简便的优点，GnRHa作为一种人工合成的促性腺激素释放激素，作用于卵巢，促进卵泡细胞的发育和成熟。值得一提的是，经研究[12]，GnRHa起效后，人体会出现短暂性的FSH和LH升高，卵巢分泌性激素亦升高，此时卵泡细胞分裂活跃，随后恢复正常，这个过程约持续1周。若化疗与GnRHa同时进行，因化疗药物最易侵犯分裂活跃的细胞，则此周内化疗药物对卵巢的伤害更大。因此，GnRHa宜在化疗前1～2周使用。另外，试验证明化疗中联合GnRHa具有保护卵巢的作用。张瑾教授等[13]通过对比评价戈舍瑞林辅助化疗组和单纯化疗组（受试患者雌激素或孕激素受体均为阴性）的卵巢衰竭发生率、妊娠水平、无病生存率、总生存率发现戈舍瑞林辅助化疗可在一定程度上防治卵巢早衰，提高妊娠率，为想要保全生育功能的恶性肿瘤女性患者提供了新的道路和选择。

3 中医防治

虽然现代医学在化疗源性卵巢早衰研究方面取得了一定进展，但临床疗效有限且毒副作用大，给本身已经出现由于化疗造成的闭经、第二性征退缩、盗汗、易怒、色斑等毒副反应的患者带来了再次伤害。因此，寻求一些疗效可靠、毒副作用低的治疗策略逐渐成为此研究领域的热点之一。我国传统医学具备上述优势，因此中医相关治疗手段已经越来越受到医学界的重视[14]。

3.1 病机研究 《傅青主女科》曰：“经水诸出肾……”，《内经》道“肾藏精，主生殖，主水，主纳气，主骨生髓，为先天之本……”，《素问·上古天真论篇》云“二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子.......七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”中医认为，卵巢主生殖，亦和月事有关，因此，卵巢功能失常，为肾失常，卵巢功能衰退，为肾精衰竭。国医大师夏桂成主张在“补肾”的基础之上，应重视清心降火、调护脾胃，因心火下降，心宁肾实，才能使肾水充盈。肾为先天之本，脾胃为后天之本，先天养后天，才能顺应自然[15]。恩师贾英杰教授认为，肝气郁结，气机失于调达，故出现抑郁、焦虑；肝阴不足故出现五心烦热、潮热盗汗、颜面部哄热；气血亏虚，则冲任失调，濡养功能衰退，故出现月经紊乱、闭经、皮肤松弛粗糙。故贾教授在治疗时主张“肾精衰竭”为POF的主要病机，POF患者在治疗上应以“补肾”作为基本大法，兼以疏肝解郁、滋补肝肾、益气养血，临床治疗效果颇为显著。

3.2 中医治疗

3.2.1 中药汤剂 阳松威等[16]将72只磷酰胺致卵巢早衰的模型小鼠随机分成左归丸（药物组成：熟地黄、山药、枸杞、山茱萸、川牛膝、菟丝子、鹿角胶、龟板胶）高、中、低三种剂量组、空白组、模型组、戊酸雌二醇组，并进行比较，通过测定用药30 d后每组小鼠周围血清FSH、E2水平,观察小鼠卵巢组织病理学切片以评价左归丸对化疗后小鼠卵巢功能的影响。结果显示与空白组比较，模型组小鼠血清E2含有量明显降低（P＜0.01），FSH含有量明显升高（P＜0.01）。模型组小鼠卵巢原始卵泡和生长、成熟卵泡均明显减少，卵泡闭锁、坏死程度加深，间质纤维化、增厚，血管逐步萎缩；与模型组比较，左归丸组血清 E2含有量均明显升高（P＜0.05或 P＜0.01），FSH含有量均明显降低（P＜0.05，P＜0.01），小鼠卵泡组织萎缩病变明显改善，卵泡数量增加，卵泡充盈度良好，间质纤维化逐步减轻，血管萎缩病变明显改善，并呈现一定剂量相关性。说明左归丸可有效调节化疗致POF患者血清性激素水平，改善内分泌功能紊乱，亦能良好改善化疗所致POF小鼠卵巢功能退化，抑制卵泡闭锁与消亡，增加卵泡数目，提高卵泡质量，改善卵巢功能。

秦佳佳等[17]利用补肾养阴法联合干细胞移植治疗化疗后卵巢早衰，可有效延长卵巢颗粒细胞凋亡，效果优于单纯使用干细胞移植治疗法，充分说明中药联合西医方法治疗POF是值得被广泛应用的。

3.2.2 针灸治疗 针灸治疗POF，重在辨证，根据证型选择相应腧穴，如配合中药汤剂，方能达到更好的治疗效果。也可根据症状选择穴位，尤其是选用某些具有特殊作用的腧穴，例如太溪穴为“补肾大穴”可治疗腰酸腿冷，周身乏力；足三里为“保健要穴”，针刺足三里可大补气血，濡养皮肤，可治疗月经量少、皮肤松弛粗糙等；膻中穴可顺气解郁，改善焦虑抑郁；仙骨穴可提高性欲，促进夫妻生活和谐。三阴交为任脉、督脉、冲脉三脉交汇之处，而三脉经气都起于胞宫，故常针刺此穴位有保养卵巢和子宫的作用，从而延缓衰老、推迟更年期。

相关试验研究证明[18]，针灸在治疗卵巢早衰方面疗效较为理想，且在调节激素方面优于西药。中医讲卵巢早衰的主要病机为肾精亏虚、肝气瘀滞、气血不足。房繄恭[19]针对此种病机采用“调经促孕针法”，通过不同针法针刺百会、神庭、本神、中脘、天枢、关元、大赫、卵巢等15个穴位以达到补肾养精、疏肝解郁、调补气血的目的。从而有力的缓解患者潮热盗汗、焦虑、易怒、月经紊乱等一系列卵巢早衰的症状。

李兰荣等[20]运用“张氏腹三针”成功治疗了卵巢早衰患者多例，即通过针刺关元及双侧水道穴以升高血液中E2水平，降低FSH。其作用机制与三个穴位对应功效有关，关元穴能培元固本、补益下焦，为“为男子藏精，女子蓄血之处”，针灸此穴位可治疗月经不调、经闭、痛经等妇科病症，缓解妇科症状。水道穴在临床上长用于治疗月经不调、痛经、疝气等，其位置和生殖器官相对，通过针刺此穴以达到补肾的作用，同时刺激关元穴也可调节内分泌，从而治疗生殖系统疾病。

针灸的效果较为迅速和显著，比药物治疗更加简单，安全可靠，毒副作用不明显，不失为POF患者的一项理想选择。

4 小结

随着恶性肿瘤发病率的逐年升高，化疗药物的使用也越发广泛，化疗药物在一定程度上可以延长肿瘤患者的生存期，同时其日益突出的不良反应也随之成为患者和医生共同关注的焦点。闭经、月经不调、抑郁焦虑、烦躁不安、盗汗、腰膝酸软、皮肤粗糙等一系列化疗后产生的卵巢早衰症状对女性肿瘤患者的身体和心理造成难以言喻的的“双重打击”。笔者介绍的目前能有效治疗POF的中西医方法，皆具有其独特优势。西医手段见效迅速但毒副反应较多且成本较高，中药、针灸等中医方法在治疗疾病过程中十分注重人与自然的统一性，不会徒增患者的治疗痛苦，也不具有毒副作用，疗效显著，且简便经济。POF患者可结合自身状况及各种外界因素选择合适的技术手段，减轻自身症状，在延长生存期的基础之上，提高生活质量。