胶质瘤的细胞来源研究进展*

许　蓓，李爱群△，江高峰

(1武汉科技大学附属天佑医院转化医学中心，湖北 武汉 430064; 2武汉科技大学医学院公共卫生学院，湖北 武汉 430065)

胶质瘤是原发性神经肿瘤中最常见和最具浸润性的一种，全球发病率约为每年7/10万。即使通过积极治疗，胶质瘤也极易复发，且预后较差，患者中位生存期通常只有15～19个月，5年存活率仅5%，全球每年约18～60万中青年人因罹患胶质瘤而死亡，给社会和家庭造成了巨大的精神痛苦和经济负担。根据细胞类型的不同，胶质瘤分为星形细胞瘤、室管膜瘤、少突胶质瘤、神经元-星形细胞瘤和髓母细胞瘤。尽管胶质瘤作为当今肿瘤研究的热点之一，基础和临床研究均有较大突破，但是胶质瘤的诱变外因、细胞来源及肿瘤发生发展的机制并未得到很好的阐明，影响了最佳治疗策略的制定。特别是细胞来源问题，作为导致胶质瘤异质性的关键因素之一，国内外研究存在广泛争议[1-2]

据报道，胶质瘤细胞与正常神经胶质细胞在组织病理学上存在许多相似之处[3]，推断大脑中不同的细胞群可导致不同神经胶质瘤型别及亚型的发生，尽管如此，在生理学上研究单个细胞内肿瘤起始突变的积累与肿瘤自发形成的相关机制仍不太清楚[4]。最近的动物模型研究显示，胶质瘤起始细胞谱系可能有助于明确胶质瘤的生物学特性和基因组表型[5]。这些结果表明，胶质瘤细胞来源的确定不仅可能解决这些肿瘤的多样性来源问题，而且可能为改善疾病的早期诊断和靶向治疗带来希望，延长患者生命甚至治愈疾病。为此，本文详细介绍了作为胶质瘤细胞来源的几种可能的神经干细胞、星形胶质细胞、少突胶质前体细胞和神经元的最新研究进展。

1　神经干细胞(neural stem cells，NSCs)

研究人员从胶质瘤中筛选出了部分表达nestin、Sox2和CD133等干细胞标记物及不表达β-tubulin3和血小板源性生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRα)等分化标记物的肿瘤细胞，它们具有类似神经干细胞的自我更新、无限增殖能力和多向分化潜能，拥有与NSCs共同的Wnt、Shh、Notch和PTEN等分化增殖调控通路[6]，这一结果提示NSCs很可能是胶质瘤的细胞来源。在哺乳动物中枢神经系统中，NSCs可分化为神经元和神经胶质细胞。室管膜下区(subventricular zone，SVZ)是位于侧脑室旁3～5 mm厚的区域，它是成年人脑内最大的神经生成区域，在此区域内包含大量的NSCs[7]。通常胶质瘤好发部位在SVZ区，所以被认为是来自此脑区的NSCs恶变所致。

很多学者认为，NSCs基因组表现出高度的不稳定性，极易受生存微环境的影响而发生突变[8]。突变首先引起SVZ区的NSCs增殖及迁移增多，当基因突变积累到一定程度后，NSCs便可向其前体细胞转化，接着在特定的生长因子引导下分化为各种肿瘤组成细胞,最终不同突变将导致不同类型肿瘤的形成。而SVZ区NSCs增殖分化调控通路的易变性也大大增加了NSCs作为胶质瘤细胞来源的可能性。例如，Wnt通路主要影响NSCs的分裂增殖，β-catenin是Wnt通路的下游激活物，突变可直接引发脑肿瘤[9]；表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)通路是调节NSCs和前体细胞增殖分化的关键[10]，在近一半的胶质瘤病例中都发现有EGFR突变；激活Shh通路将导致Bmi-1过表达，进而促进NSCs自我更新，Bmi-1突变在胶质瘤中也十分常见[11]；Notch通路调节NSCs细胞周期，突变后将改变脑部微环境，促进肿瘤生成[12]；PTEN通路能抑制NSCs增殖，在高级别胶质瘤中常被发现有突变[13]。早期，Recht等[14]利用化学致癌剂诱导模型，成功证实了NSCs的致瘤性。在随后的异种移植实验中，人们发现来自人脑胶质瘤组织的CD133+细胞只需100个便可在裸鼠体内形成相同类型的肿瘤，反之高达105个CD133-细胞并无法形成肿瘤[15]，CD133+被认为是NSCs的特异性标记物，间接证明了NSCs可能为胶质瘤的细胞来源。携带EGFR突变的逆转录病毒载体导入Ink4a/Arf-/-小鼠后形成胶质瘤，将从这种小鼠中分离培养的NSCs移植入重症联合免疫缺陷小鼠中的相同位置可诱导高级别胶质瘤发生[16]，表明突变的NSCs高度致瘤。

进一步的基因工程鼠胶质瘤发生模型发现，将表达Cre重组酶的腺病毒直接注射到含有抑癌基因Nf1、Trp53和PTEN条件性敲除的成年小鼠SVZ区，可诱导多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)的形成[17]。Nestin-CreERT2转基因突变小鼠中含有的Nestin启动子/增强子的内含子2调节元件，限制了其在NSCs中的表达，但不限制其在其它细胞类型中表达，当用含有相同突变的抑癌基因诱导4～8周的成年小鼠时可形成GBM[18]。这些结果提示NSCs基因突变可导致胶质瘤发生。

另一项研究发现，单独在胚胎性放射状胶质细胞中诱导KrasG12D的持续表达能够在小鼠中形成胶质瘤，但是诱导成熟的胶质细胞形成胶质瘤还需要满足p53失活的条件，这表明干性较强是胶质瘤起始细胞的重要特征，分化较少的干样细胞和祖细胞更容易发生恶性转化[19]。另外还有许多将突变引入成熟大脑中的Nestin+神经细胞以产生高级胶质瘤的实例，证明了NSCs对突变的高度敏感性。利用Nestin-GT-GFP转基因发现化疗后的肿瘤块中大多数分裂细胞均表达绿色荧光蛋白(green fluorescent protein，GFP)呈GFP+[20]，而更昔洛韦给药后可使Nestin+细胞凋亡并显著抑制肿瘤生长，显示了NSCs在肿瘤维持中的关键作用。然而NSCs凋亡并不能使小鼠模型中的胶质瘤完全消除，这可能与当今实验技术有关，也可能是由源于其它细胞库的肿瘤导致的。

随着融合细胞起源学说的形成，NSCs和携带突变基因的细胞可发生融合而成为胶质瘤的细胞来源逐渐得到认可。于是有科学家认为胶质瘤具有NSCs的特性可能是细胞在转化中所必需的，也就是说一种特化的神经细胞被去分化而发生肿瘤转化，其特性类似NSCs，因此不能完全用NSCs解释胶质瘤的细胞来源。

2　星形胶质细胞

星形胶质细胞被认为是成年大脑内除NSCs以外唯一的可分裂细胞，通过对称分裂，成熟星形胶质细胞能够广泛增殖并产生特定细胞群。早期的研究发现成熟星形胶质细胞具有去分化能力，在转化生长因子持续作用下，转化为放射状胶质细胞后变为类似NSCs的细胞[21]。这些细胞容易发生突变，植入小鼠脑部能形成高级别胶质瘤，这是胶质瘤起源于星形胶质细胞的一种可能。胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)作为休眠NSCs的标记物，在成熟星形胶质细胞中的表达十分复杂，特别是在齿状回和纹状体的星形胶质细胞中，GFAP启动子可控制不同癌基因突变的表达，是促进星形胶质细胞发展为胶质瘤的一种原动力。从人胶质瘤组织中提取出GFAP+星形胶质细胞，表明成熟星形胶质细胞极有可能为胶质瘤的细胞来源[22]。

早期研究发现，酪氨酸激酶v-Src在GFAP+细胞内过表达可诱导星形胶质瘤形成。动物实验也表明，从Ink4a/Arf2/2或Tp532/2突变小鼠中分离培养具有过表达EGFRvIII、PDGFR、RAS、MYC和AKT等癌基因的原始星形胶质细胞，移植到宿主小鼠脑部后均可导致恶性胶质瘤形成[23-24]。同时一些转基因小鼠模型也试图证实星形胶质细胞可以成为胶质瘤的细胞来源。起初研究者构建了GFAP-Cre转基因小鼠模型，使用GFAP启动子驱动Cre重组酶，但发现Cre介导的不可逆重组不仅发生在成熟星形胶质细胞中，还发生在神经前体细胞和其后代细胞中，这使得以敲除靶基因来特异性分析星形胶质细胞并不可靠[25]。随后研究者又构建了GFAP-CreER转基因小鼠模型，通过在不同时点给予他莫昔芬诱导，Cre重组酶会在小鼠发育过程中的不同时间、不同类型细胞内出现高表达。选择表达B1bp等星形胶质细胞标记物，而不表达NG2和Neun等神经前体细胞和其后代细胞标记物的细胞，将其植入小鼠脑部会形成胶质瘤，说明肿瘤来自突变的成熟星形胶质细胞[26]。

视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，Rb)蛋白家族通过SV40 T抗原突变实现定向灭活，抑制了GFAP+星形胶质细胞中Rb和相关蛋白p107、p130的表达，在没有其它突变的情况下也可以促使与II级神经胶质瘤组织病理学类似的星形胶质细胞广泛过度增殖，强力推动了胶质瘤发生。Kras基因活化或PTEN失活不能引起胶质瘤，但联合Rb家族失活可引起高级别胶质瘤的发生[27]。另有研究发现，当抑癌基因TP53和PTEN联合失活时，不论有无Rb缺失，在他莫昔芬诱导的GFAP-CreER成年小鼠中均可导致高级别星形胶质瘤形成[28]。这些实验表明，一些突变能够诱导成熟星形胶质细胞生成胶质瘤，而其它突变在这种细胞背景中不能快速诱导肿瘤。另外，利用Kras或SV40癌基因产生胶质瘤的动物模型是人为的控制人类肿瘤中的突变基因，在应用这种模型的结论时必须有所保留。综上所述，星形胶质细胞在实验环境中容易转化，在其它情况下胶质瘤也可能来自成熟的星形胶质细胞。

目前，有丝分裂后完全分化的中枢神经细胞在胶质瘤形成中的作用仍存在争议。由于GFAP和GLAST这些星形胶质细胞标记物在NSCs中也有表达[29]，星形胶质细胞是否为肿瘤起始细胞现在并不能完全确定。

3　少突胶质前体细胞(oligodendrocyte progenitor cells，OPCs)

少突胶质前体细胞广泛分布于大脑SVZ区、白质和灰质区，其在体内一般分化为少突胶质细胞，体外培养时则具有可逆性，还可分化为不成熟多能细胞。OPCs在啮齿动物和人类成年大脑中的数量高于NSCs[30]，是中枢神经系统的主要分化细胞群。由于其数量多、具有增殖分化能力和发育可塑性，且相关控制细胞性能的信号通路经常发生突变，OPCs应该也能成为胶质瘤的细胞来源。基因研究显示，OPCs与NSCs在基因表达上存在相似之处，在分析胶质瘤细胞来源时需注意甄别两者的差异。

人胶质瘤组织病理学分析显示其样本普遍表达OPCs特异性标记物NG2、Olig2、PDGFR和O4，显示胶质瘤细胞与OPCs有着密不可分的关系。有研究指出前神经元亚型胶质瘤的分子标记物TCGA在OPCs中也广泛表达[31]，暗示此亚型胶质瘤的发生发展与OPCs有关。另外，许多小鼠模型也证实了OPCs具有转化成瘤的能力。当OPCs的促细胞分裂剂血小板生长因子过表达，或将相应逆转录病毒载体导入大脑时，在各种新生脑胶质细胞和神经祖细胞中均可重复诱导恶性胶质瘤发生[32]。而且，这些小鼠模型中增殖力强的肿瘤细胞表达OPCs标记物PDGFRα和NG2，表明这些肿瘤细胞可能是由OPCs转化而来，OPCs极有可能是胶质瘤的细胞来源。

S100b启动子定向表达V-erbB基因后激活EGFR变异，可以诱导p53基因敲除小鼠产生胶质瘤[33]。S100b蛋白表达于OPCs，但在NSCs中没有表达，表明在这种情况下OPCs比NSCs更可能为胶质瘤的细胞来源。而且，p53基因敲除小鼠的Ras激活将导致OPCs转化为类似NSCs的干样细胞，高效诱导继发性肿瘤形成[34]，这也是OPCs诱导形成胶质瘤的一种模式。移植表达OPCs特异性表面抗原NG2的肿瘤细胞于免疫受损小鼠脑部，仅需50个便可形成胶质瘤，然而表达CD15的NSCs却无法产生这种效果，这个结果提示OPCs不仅为此小鼠模型中肿瘤的细胞来源，而且是肿瘤的增殖起点。Olig2是OPCs发展过程中必不可少的一种碱性螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix，bHLH)转录因子，其突变是小鼠模型形成胶质瘤的必需条件，显示了OPCs在胶质瘤发生中的特殊地位。

Liu等[35]利用双标记嵌合分析(mosaic analysiswith double markers，MADM)小鼠模型，将p53与NF1突变体直接导入NG2-Cre的OPCs中可以引起恶性胶质瘤，且形成的肿瘤与NSCs突变形成的肿瘤特性相似。MADM模型中对GFP+突变细胞和同属的野生型(wild type，WT)细胞进行红色荧光蛋白标记后发现，p53和NF1突变引入NSCs后可在早期胶质瘤中检测到细胞系异常扩增，但进一步研究发现，NSCs、星形胶质细胞和神经元的扩增很少，表明这几种细胞对p53和NF1这两个抑癌基因的缺失不敏感；与之相对的，在恶性转化前数月发现突变OPCs的细胞扩增超过WT细胞100倍。肿瘤形成、染色标记和基因表达的证据充分论证了OPCs为胶质瘤的细胞来源。尽管最初的基因突变可能发生在NSCs和OPCs中，但是最终导致小鼠形成肿瘤的起始细胞是OPCs[36]。

OPCs易受p53、PTEN、V-erbB、NF1和Ras等基因突变影响而发生恶性转化的特性已在各种实验中被证实，而且OPCs的特异性标记物比较明确，因此科学家对OPCs是胶质瘤的细胞来源也无太大争议[37]。

4　神经元

神经元是神经系统功能和结构的基本单位，由NSCs分化为多能祖细胞后继续分化而来。来自小脑半球的特定颗粒神经元前体细胞的Shh信号通路异常，导致Shh亚型髓母细胞瘤的发生；而来自脑干背侧的神经元前体细胞的Wnt信号通路激活，导致Wnt亚型髓母细胞瘤发生并侵入脑干[38]。最新的研究发现，以bHLH转录因子Ascl1为标记物的成人双潜能祖细胞，可以被诱导转化为神经元和少突胶质细胞，同时可在体外产生神经球[39]。SVZ区的神经元前体细胞分化形成的新神经元可在脑部广泛迁移并进入嗅球。这些结果表明，神经元前体细胞受突变诱导可形成胶质瘤，神经元若能去分化为前体细胞，在理论上具备成为胶质瘤细胞来源的某些条件。

传统认为神经元是终末分化细胞，已经脱离细胞周期而不能分裂增殖，不可能是胶质瘤的细胞来源，然而最新的研究却颠覆了这一观点，指出高度分化的神经元在实验环境中可转化为肿瘤。Friedmann-Morvinski等[40]不仅认为NSCs、OPCs以及胶质细胞是胶质瘤的细胞来源，更提出皮层神经元也可以被癌基因去分化而成为胶质瘤的细胞来源。他们将含有shNF1-shp53或H-RasV12-shp53基因的逆转录病毒注射到GFAP-Cre转基因小鼠的海马区域和Synapsin1-Cre转基因小鼠的皮层区域，结果表明脑内的NSCs、星型胶质细胞和成熟的神经元均可以形成肿瘤，染色显示这些癌变组织中的干细胞和前体细胞特异性的蛋白水平明显增高，而分化水平大大降低。推断神经元的这种去分化可能与Notch、PTEN和细胞因子信号抑制物(suppressor of cytokine signaling，SOCS)等信号通路异常有关。

Notch通路对维持细胞的发育非常重要，许多证据表明Notch与神经元的损伤修复有关、对神经发生和再生均有抑制作用，可通过作用核因子-κB抑制神经再生[41]。PTEN与神经元的损伤再生密切相关，在损伤神经元内的高表达被认为是神经元凋亡及再生能力低下的主要原因之一[42-43]，可以通过AKT/mTOR/p70S6K途径影响神经再生。SOCS对神经系统生理病理条件下的反应调节至关重要，影响着神经系统的发育、分化以及损伤后再生[44]。有科学家根据实验结果提出设想，当神经元的某些信号通路发生异常时，引入癌基因可能诱导神经元去分化为前体细胞，恶性转化的前体细胞进而导致了胶质瘤的形成。这些设想对于补充胶质瘤的细胞来源十分重要，但有关神经元定胶质瘤细胞来源的论点还需要更多的实验数据支持。

5　问题与展望

目前，胶质瘤的诊断和治疗效果都不太理想，临床诊断仅是基于组织病理学的检查，偏倚较大，且无法发现初期肿瘤；患者的标准护理模式是联合替莫唑胺与放射治疗，但是预后并不好[45]。许多研究表明，具有更多星形细胞表型的胶质瘤预后更差，星形胶质细胞瘤往往要比同级别的少突胶质细胞瘤更具侵袭性[46]。然而，这些一般谱系定义的细胞类别在表型变化中也存在明显差异，其中1p19q杂合性缺失、IDH1和G-CIMP突变在内的实验研究揭示了与良好预后相关的分子遗传学特征。另外，这些遗传变异在少突胶质细胞瘤和神经胶质母细胞瘤中比较常见，显示与OPCs相似的表型，表明预后特征可能与这些肿瘤起始的特定细胞类型存在内在联系，突出了从原始细胞角度分类胶质瘤的潜在临床关联。因此，如果能够确定不同型别及亚型胶质瘤的细胞来源，应该可以根据特定细胞的生物标记物和基因组特征提高诊断精确性，补充传统肿瘤诊断的不足，使早期发现肿瘤成为可能，并设计出靶向不同细胞来源肿瘤的方法，提高治疗的有效性，减少过度治疗的附带损害，改善预后。

肿瘤的发生在很大程度上是由基因突变引起的，备选起始细胞复杂多样，特定胶质瘤的细胞来源是否易受某些突变的影响尚未可知，但是许多来自动物模型的数据表明，干细胞和限制性祖细胞对各类突变相对敏感[47]。某些类型细胞可能对一些突变表现出优先易感性，这些细胞和不同基因突变组合在一起最终导致特异性肿瘤型别及其亚型的出现[48]，解释了胶质瘤多样性的问题。对于神经干细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞是胶质瘤的细胞来源的论点，科学家异议不大；但对神经元能否发生肿瘤转化而成为胶质瘤的细胞来源，目前还需要有更多更充分的实验证据。

[参考文献]

[1]Bartkova J,Hoeihansen CE,Krizova K,et al.Patterns of DNA damage response in intracranial germ cell tumors versus glioblastomas reflect cell of origin rather than brain environment:implications for the anti-tumor barrier concept and treatment[J].Mol Oncol,2014,8(8):1667-1678.

[2]Stopschinski BE,Beier CP,Beier D.Glioblastoma cancer stem cells-from concept to clinical application[J].Cancer Letter,2013,338(1):32-40.

[3]Eder K,Kalman B.Molecular heterogeneity of glioblastoma and its clinical relevance[J].Pathol Oncol Res,2014,20(4):777-787.

[4]Brennan CW,Verhaak RG,McKenna A,et al.The somaticgenomic landscape of glioblastoma[J].Cell,2013,155(2):462-477.

[5]Alcantara Llaguno SR,Wang Z,Sun D,et al.Adult lineage-restricted CNS progenitors specify distinct glioblastoma subtypes[J].Cancer Cell,2015,28(4):429-440.

[6]Xie Y,Bergström T,Jiang Y,et al.The human glioblastoma cell culture resource:validated cell models representing all molecular subtypes[J].EBio Med,2015,2(10):1351-1363.

[7]Lim DA,Alvarez-Buylla A.The adult ventricular-subve-ntricular zone (V-SVZ) and olfactory bulb (OB) neurogenesis[J].Cold Spring Harb Perspect Biol，2016，8(5):a018820.

[8]Ojala DS,Amara DP,Schaffer DV.Adeno-associated virus vectors and neurological gene therapy[J].Neuroscientist,2015,21(1):84-98

[9]Liu QS,Li SR,Li K,et al.Ellagic acid improves endo-genous neural stem cells proliferation and neurorestoration through Wnt/β-catenin signalinginvivoandinvitro[J].Mol Nutr Food Res,2017，61(3):1600587.

[10] Xu B,Zhao Y,Xiao Z,et al.A dual functional scaffold tethered with EGFR antibody promotes neural stem cell retention and neuronal differentiation for spinal cord injury repair[J].Adv Healthc Mater,2017,6(9):1601279.

[11] Shitasako S,Ito Y,Ito R,et al.Wnt and Shh signals re-gulate neural stem cell proliferation and differentiation in the optic tectum of adult zebrafish[J].Dev Neurobiol,2017,77(10):1206-1220.

[12] Byun SH,Kim J,Han D,et al.TRBP maintains mammalian embryonic neural stem cell properties by enhancing the Notch signaling pathway[J].Development,2017，144(5):778-783.

[13] Duan S,Yuan G,Liu X,et al.PTEN deficiency reprogrammes human neural stem cells towards a glioblastoma stem cell-like phenotype[J].Nat Commun,2015,6:10068.

[14] Recht L,Jang T,Savarese T,et al.Neural stem cells and neuro-oncology:quo vadis?[J].J Cell Biochem,2003,88(1):11-19.

[15] Sun T,Chen G,Li Y,et al.Aggressive invasion is observed in CD133-/A2B5+glioma-initiating cells[J].Oncol Letter,2015,10(6):3399-3406.

[16] Shin CH,Robinson JP,Sonnen JA,et al.HBEGF promotes gliomagenesis in the context of Ink4a/Arf and Pten loss[J].Oncogene,2017,36(32):4610-4618.

[17] Easwaran H,Tsai HC,Baylin SB.Cancer epigenetics:tumor heterogeneity,plasticity of stem-like states,and drug resistance[J].Mol Cell,2014,54(5):716-727.

[18] Yun S,Donovan MH,Ross MN,et al.Stress-induced anxiety-and depressive-like phenotype associated with transient reduction in neurogenesis in adult Nestin-CreERT2/diphtheria toxin fragment a transgenic mice[J].PLoS One,2016,11(1):e0147256.

[20] Chen J,Li Y,Yu TS,et al.A restricted cell population propagates glioblastoma growth after chemotherapy[J].Nature,2012,488(7412):522-526.

[21] Endo F,Komine O,Fujimori-Tonou N,et al.Astrocyte-derived TGF-β1 accelerates disease progression in ALS mice by interfering with the neuroprotective functions of microglia and T cells[J].Cell Rep,2015,11(4):592-604.

[22] Raffaella S,Voss DM,Laura A,et al.Atracurium besylate and other neuromuscular blocking agents promote astroglial differentiation and deplete glioblastoma stem cells[J].Oncotarget,2016,7(1):459-472.

[23] Paugh BS,Zhu X,Qu C,et al.Novel oncogenic PDGFRA mutations in pediatric high-grade gliomas[J].Can-cer Res,2013,73(20):6219-6229.

[24] Radke J,Bortolussi G,Pagenstecher A.Akt and c-Myc induce stem-cell markers in mature primaryp53-/-astrocytes and render these cells gliomagenic in the brain of immunocompetent mice[J].PLoS One,2013,8(2):e56691.

[25] Zong H,Parada LF,Baker SJ.Cell of origin for malignant gliomas and its implication in therapeutic development[J].Cold Spring Harb Perspect Biol,2015，7(5):a020610.

[26] Jahn HM,Scheller A,Kirchhoff F.Genetic control of astrocyte function in neural circuits[J].Front Cell Neuro-sci,2015,9(2):310.

[27] Song Y,Zhang Q,Kutlu B,et al.Evolutionary etiology of high-grade astrocytomas[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2013,110(44):17933-17938.

[28] Tay Y,Tan SM,Karreth FA,et al.Characterization of dual PTEN and p53-targeting microRNAs identifies microRNA-638/Dnm2 as a two-hit oncogenic locus[J].Cell Rep,2014,8(3):714-722.

[29] Irvin DM,McNeill RS,Bash RE,et al.Intrinsic astrocyte heterogeneity influences tumor growth in glioma mouse models[J].Brain Pathol,2017,27(1):36-50.

[30] Ledur PF,Liu C,He H,et al.Culture conditions tailored to the cell of origin are critical for maintaining native pro-perties and tumorigenicity of glioma cells[J].Neuro Oncol,2016,18(10):1413-1424.

[31] Kamoun A,Idbaih A,Dehais C,et al.Integrated multi-omics analysis of oligodendroglial tumours identifies three subgroups of 1p/19q co-deleted gliomas[J].Nat Commun,2016,7:11263.

[32] Müller S,Liu SJ,Di Lullo E,et al.Single-cell sequencing maps gene expression to mutational phylogenies in PDGF-and EGF-driven gliomas[J].Mol Syst Biol,2016,12(11):889.

[33] Capoccia E,Cirillo C,Marchetto A,et al.S100B-p53 disengagement by pentamidine promotes apoptosis and inhibits cellular migration via aquaporin-4 and metalloproteinase-2 inhibition in C6 glioma cells[J].Oncol Lett,2015,9(6):2864-2870.

[34] Lee JS,Park JR,Kwon OS,et al.SIRT1 is required for oncogenic transformation of neural stem cells and for the survival of “cancer cells with neural stemness” in a p53-dependent manner[J].Neuro Oncol,2015,17(1):95-106.

[35] Liu C,Sage JC,Miller MR,et al.Mosaic analysis with double markers reveals tumor cell of origin in glioma[J].Cell,2011,146(2):209-221.

[36] Liu C,Zong H.Developmental origins of brain tumors[J].Curr Opin Neurobiol,2012,22(5):844-849.

[37] Lindberg N,Jiang Y,Xie Y,et al.Oncogenic signaling is dominant to cell of origin and dictates astrocytic or oligodendroglial tumor development from oligodendrocyte precursor cells[J].J Neurosci,2014,34(44):14644-14651.

[38] de la Encarnación A,Alquézar C,Martí-Requero.Increased Wnt signaling and reduced viability in a neuronal model of progranulin-deficient frontotemporal lobar dege-neration[J].Molecul Neurobiol,2015,53(10):7107-7118.

[39] Mich JK,Signer RA,Nakada D,et al.Prospective identification of functionally distinct stem cells and neurosphere-initiating cells in adult mouse forebrain[J].Elife,2014,3(3):e02669.

[40] Friedmann-Morvinski D,Bushong EA,Ke E,et al.Dedifferentiation of neurons and astrocytes by oncogenes can inducegliomas in mice[J].Science,2012,338(6110):1080-1084.

[41] Aloor R,Zhang C,Bandyopadhyay M,et al.Impact of nuclear factor-κB on restoration of neuron growth and differentiation in hippocampus of degenerative brain[J].J Neurosci Res,2015,93(10):1471-1475.

[42] Chen Y,Luo C,Zhao M,et al.Administration of a PTEN inhibitor BPV (pic) attenuates early brain injury via mo-dulating AMPA receptor subunits after subarachnoid he-morrhage in rats[J].Neurosci Lett,2015,588:131-136.

[43] Ohtake Y,Park D,Abdul-Muneer PM,et al.The effect of systemic PTEN antagonist peptides on axon growth and functional recovery after spinal cord injury[J].Biomate-rials,2014,35(16):4610-4626.

[44] Elsaeidi F,Bemben MA,Zhao XF,et al.Jak/Stat signaling stimulates zebrafish optic nerve regeneration and overcomes the inhibitory actions of Socs3 and Sfpq[J].J Neurosci,2014,34(7):2632-2644.

[45] Farina P,Lombardi G,Bergo E,et al.Treatment of malignant gliomas in elderly patients:a concise overview of the literature[J].Biomed Res Int,2014,2014(20):734281.

[46] Lv D,Lu L,Hu Z,et al.Nestin expression is associated with poor clinicopathological features and prognosis in glioma patients:an association study and Meta-analysis[J].Mol Neurobiol,2017,54(1):727-735.

[47] Adams PD,Jasper H,Rudolph KL.Aging-induced stem cell mutations as drivers for disease and cancer[J].Cell Stem Cell,2015,16(6):601-612.

[48] Fan X,Wang Y,Zhang C,et al.ADAM9 expression is associate with glioma tumor grade and histological type,and acts as a prognostic factor in lower-grade gliomas[J].Int J Mol Sci,2016，17(9):E1276.