痉挛性发声障碍文献综述.第一部分：致病因素

施俊博摘译 屈季宁审校/

1 武汉大学人民医院耳鼻咽喉头颈外科(武汉 430060)

痉挛性发声障碍(spasmodic dysphonia，SD)是喉特定部位肌张力障碍性疾病，临床特征为不规律和不可控制的嗓音中断，同时伴发音费力。SD分内收型(adductor spasmodic dysphonia，AdSD)和外展型(abductor spasmodic dysphonia，AbSD)，内收型表现为粗糙音、挤卡音，发元音时言语中断；外展型表现为元音前清辅音延长。SD较罕见，据估计发病率约为1/10 000。SD发病机制尚不清楚，其对SD的研究主要集中在治疗方法上。本文描述近年来发现的SD的可能致病因素和有潜力的治疗新技术。

1 致病因素

最初认为SD是由身心疾病导致的发音障碍。1960年，Robe报道了10例SD患者均有中枢神经异常，其中9例有右颞叶不规则放电，8例有四肢无力，其中4例有家族性神经系统疾病；其后，Dedo报道通过麻痹喉返神经后有一半的患者嗓音得到恢复，表明SD与神经系统相关；最近的一个病例对照研究也增加了神经系统的证据。

早期肌电图研究表明SD患者运动控制系统异常，随后即尝试使用肉毒毒素(BoNT)注射有问题的肌肉来治疗张力障碍性运动。BoNT抑制乙酰胆碱从突触前膜释放至神经肌肉接头，从而导致暂时性的麻痹。早期结果显示BoNT注射后嗓音症状恢复良好，BoNT注射仍然是现今首选治疗。多项研究表明BoNT治疗能改善SD患者的声学、空气动力学和嗓音感知特点，最主要的改变是减少发音中断，减少读句的时间，改善言语紧张度和韵律。BoNT改善SD症状的机制可能是通过减少局部肌纤维的活动减少声带内收；另外，BoNT可能也具有中枢神经系统调制作用，证据是注射肉毒毒素后中枢神经原本的异常活动正常化，且即使单侧注射肉毒毒素，对侧未注射肉毒毒素的肌肉痉挛也减少。一些研究者因此提出假说：肉毒毒素沿着周围神经逆行调制中枢神经系统。然而，这些结果需要谨慎看待，BoNT主要影响被注射的喉部肌肉，同样的，任何导致肌肉异常激活的机制都将被改变。

2 流行病学危险因素

大的队列研究中发现的SD的危险因素有：女性、中年、家族史(特发性震颤、肌张力障碍、脑膜炎、其他神经疾病)、压力事件、上呼吸道感染、鼻窦和咽喉疾病、过度用嗓、颈部肌张力障碍、儿童时期麻疹或流行性腮腺炎、怀孕和分娩。

声带颤动常常与SD同时存在，Tanner等报道约29%，Pate等报道约54%。Childs等发现45%的SD为突发，表现为一周内发生。77%的突发患者可明确指出诱发因素，而渐进发生的患者只有2%能指出诱发因素；女性更容易出现突然发作和可识别的诱发症状。

一些环境因素可能诱发或者触发SD，但环境因素是否在SD的发展中发挥作用还有待确定。

SD的流行病学危险因素虽然不一定表现出任何因果关系，但在识别典型或“高危”患者人群中可能非常有价值。由于诊断SD经常有困难，这些危险因素可能有助于确诊。

3 遗传因素

有证据显示导致肌张力障碍的基因多态性能影响局灶性或部分肌张力障碍。目前已发现三个基因与不同的肌张力障碍有关，TUBB4A基因能导致常染色体显性发音障碍，可以联合口、舌和其他类型的肌张力障碍，二三十岁时初发。这种类型的运动障碍通常表现为耳语声，与AdSD或AbSD的常见形式截然不同。TUBB4A基因负责微管的主要组成部分，即微管蛋白β-4链蛋白，其突变可导致髓鞘形成减少，基底神经节和小脑(H-ABC)的萎缩。THAP1基因突变可以引起广泛的肌张力障碍，DYT6可以有频繁的喉部症状，THAP1基因能调节内皮细胞增殖，可能对细胞凋亡有影响。对无广泛肌张力障碍的SD患者的THAP1基因筛查研究发现只有少数患者有罕见的THAP1基因变异。TORIA基因可导致常染色体显性肌张力障碍的早期发作，DYT1，其特点为儿童或早期发作的肌张力障碍最终导致广泛的肌张力障碍。TORIA基因突变是第一个被发现的导致广泛肌张力障碍的基因突变，因此，无差别的基因筛查的诊断率很低，即使是针对SD患者群。与其他类型的肌张力障碍一样，可能会有一些散发的和基因决定型SD。

4 神经因素

最近的证据表明，SD是一种局灶性肌张力障碍疾病，但其神经病理生理机制仍不清楚。肌张力障碍是一组肌肉不自主收缩引起的疾病，它可以是间歇性的，也可以是持续性的，可以影响各种肌肉。最常见的肌张力障碍是颈肌张力障碍，其次是眼睑痉挛和口下颌肌张力障碍。肌张力障碍通常被认为是基底神经节障碍，其特征是间接和直接途径的过度活跃，及内部苍白球的活动减少。这反过来又会增强丘脑皮层的活动。直接和间接通路部分穿过基底神经节，通常会从内部苍白球传递抑制信号到丘脑和皮质(通过GABA和多巴胺能神经传递)，因此，减少内部苍白球的活动可以导致皮质活动增加。

SD的病理生理可能有3种不同的神经学机制：皮质抑制的丧失、感觉输入受扰和神经解剖学的变化。

4.1皮质抑制的丧失 关于其他类型的局灶性肌张力障碍的研究通过对短间隔内抑制(short-interval intracortical inhibition，SICI)和缩短皮质静默期(cortical siteat periods，CSPs)的差值进行比较，结果表明皮质抑制减少。在其他病灶的区域也发现CSP缩短，包括病灶性手肌张力障碍、颈肌张力障碍、睑痉挛，以及口下颌肌张力障碍。这表明，局灶性肌张力障碍的病理生理机制可能是运动皮质中由GABA-氨基丁酸能抑制的神经元之间的功能障碍。

Samargia使用经磁刺激分别检测AdSD、肌紧张性肌张力障碍(muscle tension dystonia，MTD)患者和对照组咬肌和第一背侧骨间肌(the first dorsal interosseous FDI)的CSP，结果与MTD和对照组相比，AdSD患者咬肌的CSPs更短。类似地，AdSD患者FDI的CSP比MTD和对照组的短，且MTD的CSP较对照组的短。因此，两个患者组在皮质抑制方面可能有一定的缺陷，它们以略微不同的方式表现出来，也可以解释为什么这些障碍经常共存。未受影响的肌肉中CSP较低表明皮质的抑制程度较低，暗示这是一种广泛的GABA功能障碍。

4.2感觉加工受干扰 与健康对照组相比，SD患者的视觉颞叶辨别而不是触觉空间辨别的传感器处理受干扰。其他研究发现，在其他局灶性肌张力障碍患者中，存在着感觉加工异常的现象:与健康对照组相比，颈肌张力障碍患者躯体感觉时间鉴别阈(somatosensory temporal discrimination threshold，STDT)较高。帕金森患者中发现了喉感觉异常者，但未进行SD患者的喉感觉检测。其他类型的局灶性肌张力障碍可以通过对指试验等发现其本体空间感觉损伤，因此也需要类似的检查来检测喉部感觉功能状况。然而，对AdSD和AbSD患者喉内感觉运动反射的研究显示其喉内收肌反应抑制，表明抑制机制对喉内感觉反射有损害。

4.3SD患者的功能性神经影像研究 用PET进行的神经生理学研究显示，与志愿者相比,AdSD患者在言语过程中多个感觉区活动减少，这种缺陷在注射肉毒毒素后得到改变。然而，功能性磁共振成像研究发现，在SD患者发声的过程中，初级躯体感觉皮质、基底神经节、丘脑和小脑的活动增加。这些差异与症状的严重程度呈正相关。目前尚不清楚不同的任务或成像方法在多大程度上导致了这些差异。

4.4神经解剖学的差异 采用体积分割和基于磁共振图像的形态测量法进行研究，发现与健康的、年龄匹配的对照组相比，颈部和喉部肌张力障碍患者的丘脑总容积减小，这也是唯一一个减少的区域。尽管这两种类型的肌张力障碍涉及不同的身体部位，但在两者中都能发现丘脑总容积减小。然而，这种解剖学的方法不能用来确定特定的体积减小量或特定的丘脑核或神经元亚群的具体减少量。

采用扩散张量成像和神经病理学的方法对1例SD患者的神经病变进行研究，发现，皮质延髓和皮质脊髓束(CBT/CST)的右膝上的显微结构改变。CBT/CST上的缺陷可以改变大脑皮层和皮层下大脑区域之间的神经控制，而这些区域对自主的语音生成至关重要。

多项研究证实了SD患者皮质抑制的异常，如较短的CSP和GABA氨基丁酸能的功能障碍、感觉处理障碍和神经解剖学的发现等。这些差异不仅有助于定义SD中涉及的神经病变过程，而且也可能对诊断困难的SD具有辅助诊断的作用。这些神经异常也可能是未来治疗难治性SD的目标。

SD的原理生理学可能涉及多个神经过程，因此，SD是一种综合性的多系统疾病。其中一些神经异常，如咬肌的CSP减少和视觉颞叶辨别测试，将来可能会成为辅助诊断方法。其他的，如神经递质失调，可能为SD患者提供长期疗效的治疗目标。

(摘译自：HintzeJM，et al.Spasmodic dysphonia:a review.PartⅠ：pathogenic factors[J].Otolaryngology-Head and Neck Surgery,2017,157:551～557.)