抗血小板药物的多效性研究进展

De Pina Almeida Edmisa　综述， 刘学波　审校

(同济大学附属同济医院心内科，上海　200065)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosc-lerotic heart disease, CAD)是人类健康的主要杀手。动脉粥样硬化斑块破裂、血小板聚集、炎症因子激活在CAD的病理基础中扮演着至关重要角色。抗血小板治疗仍是当前治疗CAD的重要措施之一。继1971年阿司匹林得以应用于CAD抗血小板治疗后，P2Y12受体抑制剂(氯吡格雷、替格瑞洛)及磷酸二酯酶抑制剂(西洛他唑)陆续问世，使CAD患者的死亡率和不良心血管事件进一步降低。随着医学研究的进展，上述药物的临床多效性也逐渐被发掘，如抗炎、抗动脉硬化、抗癌、改善冠状动脉痉挛、改善内皮功能等抗血小板聚集之外的新疗效，它们同样也影响着患者治疗的疗效及预后，其作用不容忽视。

1　阿司匹林

阿司匹林诞生于1899年，最早用于解热镇痛。1971年，阿司匹林被发现具有不可逆地抑制环氧化酶，阻止前列腺素和血栓烷合成的作用，从此正式用于CAD的防治。

1.1　抗冠状动脉粥样硬化

冠状动脉粥样硬化是一种发生在血管内膜的慢性炎症性疾病，既往关于血小板与冠状动脉粥样硬化研究显示，表达于血小板表面或者储存于血小板内部的一系列分子包括黏附分子(黏连蛋白、纤维蛋白原、P-选择素、vWF、PECAM-1等)，趋附因子(B-血小板球蛋白、IL-8、巨噬细胞炎症蛋白1α等)，凝血因子(Ⅴ因子、VⅧ因子)，纤溶蛋白，生长因子，免疫活性分子等共同参与和形成冠状动脉粥样硬化。Cyrus等[1]在LDL受体缺失的大鼠中分别给予小剂量阿司匹林(30mg/L)和安慰剂，再给予高脂饮食，10周后发现2组大鼠血浆中的sICAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-12p40等炎症因子水平明显增高，但是低剂量阿司匹林组显著减少，说明这些炎症因子水平可以降低冠状动脉血管内炎症反应。进一步将大鼠解剖，发现其主动脉内粥样斑块百分比阿司匹林组显著低于安慰剂组，并且斑块横截面积的减少阿司匹林组也高于安慰剂组。与此同时，在对大鼠动脉粥样硬化斑块成分分析发现阿司匹林组中巨噬细胞减少了57%(P<0.05)，平滑肌细胞和胶原蛋白分别增加了77%和23%(均P<0.05)。由此可以看出，阿司匹林从抑制血管炎症因子，进而在动脉粥样硬化进展全过程起到减少斑块面积、稳定斑块作用，减少心脑血管事件。

1.2　改善血管内皮功能

内皮是维持心血管系统内环境稳定的重要部分。健康的内皮能持续分泌生物活性物质，来参与调控平滑肌细胞收缩、血管壁渗透性、血小板聚集、凝血与纤溶系统的激活、细胞增殖以及防止炎症细胞的黏附，上述功能的紊乱被认为是内皮功能紊乱，与各种心血管疾病发生息息相关。

Dzeshka等[2]总结了阿司匹林对于改善内皮细胞的功能作用： (1) 阿司匹林通过乙酰化内皮型一氧化氮合酶(eNOS)而产生NO，使血管扩张并抑制下游血管壁中血小板介导的炎症反应。关于不同剂量阿司匹林(81～1300mg)对于代谢综合征和CAD患者体内NO含量影响的研究[3]显示，经过12周的阿司匹林治疗，通过测定体内血红素氧化酶(HO-1，与NO含量正相关)和非对称性二甲基精氨酸(ADMA，eNOS抑制剂)的水平，发现阿司匹林增加了患者体内HO-1的同时降低了ADMA，表明阿司匹林具有增加人体内NO的能力。(2) 阿司匹林还可以促进环氧酶产生羟基二十碳四烯酸(15-HETE)。在感染与炎症期间，15-HETE可以转化为脂氧素，其中一类脂氧素被称为阿司匹林诱导的脂氧素(aspirin-triggered lipoxins, ATL)。相比于内生型的脂氧素，ATL能更为有效地抑制血管内活性氧的产生，阻断血小板源性生长因子所介导的血管平滑肌细胞增殖和迁移，减少白细胞对于内皮细胞的黏附和炎症反应，从而降低血管壁损伤。值得一提的是，研究[4]发现CAD患者体内ATL水平下降，尤其是晚期CAD患者。

1.3　降低高血压患者血压

阿司匹林对于血压的影响与服药时间、性别有关。Hermida等[5]分析328例1级高血压患者，随机分为3组： 非药物治疗，非药物治疗+晨起阿司匹林(100mg/d)，非药物治疗+睡前阿司匹林(100mg/d)。治疗3个月后行48h连续血压监测，发现睡前阿司匹林组的血压低于晨起阿司匹林组。其机制可能与减少或部分缓解夜间循环中升高的血管紧张素水平和抗炎症相关。

1.4　预防肿瘤

Cuzick等[6]总结了利用阿司匹林预防结肠癌和其他一些癌症的数据成果，但是其使用剂量、最佳的治疗年龄、疗程、有效性以及安全性仍需要大量随机的临床研究去证实。2011年，Lancet公布CAPP2研究结果，表明600mg/d阿司匹林持续25个月能够显著降低遗传性结肠癌人群的发病率。Jacobo-Herreraetal等[7]发现阿司匹林还具有预防乳腺癌的作用，其相关作用机制可能与乳腺癌组织中COX-2过表达有关，而COX-2正是阿司匹林的作用位点。

2　氯吡格雷

氯吡格雷选择性地抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)与血小板受体的结合及ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集，也可抑制非ADP引起的血小板聚集。其对血小板ADP受体的作用是不可逆的。

2.1　抑制炎症

炎症在冠状动脉粥样硬化和血栓形成病理过程中扮演着极其重要的角色，是不良心血管事件发生的主要潜在原因。血小板，除了其凝血作用外，也参与了冠状动脉粥样斑块的发生和发展。炎症激活的血小板聚集是冠状动脉粥样硬化血栓形成的重要组成部分。如今，越来越多的研究证明炎症和血栓形成密切相关。血小板一旦被激活，炎症就与血栓发生密切相关，因为血小板α微颗粒表达大量炎症因子，如P-selectin和CD40L。氯吡格雷可以降低行经皮冠状动脉支架植入术(percutaneous coronary intervention, PCI)的急性冠状动脉综合征(acute coronary sydrome, ACS)患者血清hsCRP、CD40L和P-selectin水平[8]，其机制与P2Y12受体抑制剂减少了炎症因子从血小板α微颗粒上的释放和血小板-白细胞复合物的形成[9]。研究[10]显示，稳定性CAD患者氯吡格雷治疗1年后，炎症因子如hsCRP、TNF-α、IL-6、IL-10、MCP-1、CD40L、P-selectin明显降低。氯吡格雷与阿司匹林连用同样显示出抗炎效应。代谢综合征患者服用上述两种药物后，CD40L水平明显下降[11]，可见氯吡格雷抗炎效应获得众多临床证据支持。

2.2　改善内皮功能与抗动脉硬化

内皮功能紊乱与冠状动脉粥样硬化形成关系密切。对长期服用阿司匹林的CAD患者的研究发现，加用氯吡格雷能提高NO的生物利用度，改善患者前壁血管舒张反应；显示氯吡格雷除了抑制血小板聚集外，还具有改善内皮功能作用。Afek等[12]给载脂蛋白E基因敲除的小鼠服用氯吡格雷10周后，发现小鼠动脉粥样硬化斑块面积明显缩小，稳定性提高；其相关作用机制可能与上调调节性T细胞与脾脏内皮祖细胞相关。

2.3　抑制肿瘤

新生血管形成参与肿瘤生长和转移。氯吡格雷无活性异构体(SR25989)在体外剂量依赖地抑制自发微血管形成；同时，动物实验[13]也表明，SR25989可抑制鼠恶性肿瘤转移灶数量和体积。提示氯吡格雷具有抗肿瘤新生血管生成，从而起到抑制生长和转移的作用。

3　替格瑞洛

替格瑞洛是一种非噻吩并吡啶类腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂，可逆性地作用于P2Y12ADP受体，以抑制ADP介导的血小板活化和聚集。

3.1　改善心功能

替格瑞洛抑制红细胞对腺苷再摄取，增加细胞外腺苷浓度。腺苷可以减少无复流现象，改善心肌灌注，缩小心肌梗死面积，改善左心室功能等临床作用，减少主要终点事件(6个月内的死亡、再梗和因心衰而再次住院)。Nanhwan等[14]给予大鼠替格瑞洛75、150、300mg/(kg·d)或者氯吡格雷30、90mg/(kg·d)，持续1周后，之后实施冠状动脉结扎30min以及结扎血管再灌注24h，发现替格瑞洛剂量依赖地改善梗死心肌占左心室比例，与氯吡格雷组相比，具有明显优势(均P<0.001)。

3.2　改善冠状动脉痉挛

由ACS患者血栓中释放高浓度ADP，通过P2Y12介导血管收缩，导致冠状动脉痉挛，最终加重缺血。在替格瑞洛上市之前，Högberg等[15]研究证明，替格瑞洛通过阻断ADP对血管收缩作用来抑制大鼠胸主动脉和人乳内动脉收缩，而氯吡格雷则无此类作用。Grzesk等[16]在大鼠动物实验中也发现类似结果。这可能与氯吡格雷作为一种前体药物，相对于替格瑞洛起效缓慢并且代谢产物浓度低有关。

3.3　抗炎效应

血小板P2Y12抑制剂是治疗ACS主要治疗手段。血小板除了参与机体血栓形成作用外，在炎症和免疫反应中也有重要的作用。研究[17]表明，相对于氯吡格雷，P2Y12抑制剂替格瑞洛可能改善肺部感染和败血症ACS患者的临床预后。但是替格瑞洛能否在ACS患者中通过抑制腺苷再摄取，进而起到抗炎作用机制还尚未确定。Husted等[18]对990例非ST段抬高型ACS患者随机分组，进行替格瑞洛与氯吡格雷治疗，发现两组炎性指标差异无统计学意义，其抗炎作用还有待进一步证实。

3.4　改善内皮功能

内皮功能损害是动脉粥样硬化发病的首要和最早环节。Bonello等[19]在一项前瞻性随机研究中发现，替格瑞洛相比于氯吡格雷在内皮祖细胞增长上有显著提高，证实替格瑞洛能够起到改善ACS患者内皮功能修复作用，但是其通过修复内皮功能进而起到抗动脉粥样硬化作用仍需进一步临床试验证实。

4　双嘧达莫

双嘧达莫是一种磷酸二酯酶-5抑制剂，通过可逆性地抑制磷酸二酯酶来提高血小板中环磷酸腺苷(cAMP)浓度，通过这一途径抑制血小板活化因子(PAF)、胶原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小板聚集。早期曾作为CAD治疗中抗血小板药物应用，后因抗血小板作用弱并存在冠状动脉窃血现象已不在抗栓治疗一线药物中推荐。

4.1　扩张冠状动脉

心绞痛发生的机制除了冠状动脉粥样硬化狭窄，冠状动脉微循环痉挛起了重要作用。双嘧达莫可以增加局部血浆ADP浓度，使微循环血管扩张，从而改善冠状动脉血流。Kurtoglu等[20]分析了25例冠状动脉正常的慢血流患者，发现在给予口服双嘧达莫75mg 2次/d治疗1个月后，再次复查冠状动脉造影，显示冠状动脉血流较前明显加快，从而缓解患者心绞痛症状、减少因发生心绞痛的再住院率。

4.2　改善肾脏急性缺血再灌注损伤

双嘧达莫因具有降低蛋白尿的作用被用于慢性肾小球肾炎的治疗。Puri等[21]发现双嘧达莫还可以在肾脏急性缺血再灌注损伤中起到保护肾功能的作用。该研究显示，在大鼠肾脏缺血再灌注前给予双嘧达莫治疗，能够改善由缺血再灌注损伤导致的肌酐清除率的降低，尿素氮、尿酸、尿微量蛋白的增高以及电解质紊乱。其机制可能为双嘧达莫提高血浆腺苷水平激动腺苷受体A1和A2A，从而减少肾脏内炎症反应和氧化应激水平。

4.3　治疗荨麻疹

Khalaf等[22]分析了64例慢性荨麻疹患者，在氯雷他定治疗基础上加用双嘧达莫，结果发现实验组在皮损情况、症状以及疗效方面均优于对照组。这与双嘧达莫抑制5-羟色胺、血小板因子释放以及肥大细胞脱颗粒有关。

5　西洛他唑

西洛他唑通过抑制磷酸二酯酶-3，提高cAMP含量，作用于血小板，可抑制血小板聚集，临床上常被用于阿司匹林不能耐受CAD患者的治疗。

5.1　抗心律失常

西洛他唑通过增加细胞cAMP水平和L型Ca2+离子通道电流，抵消K+外向电流，从而减少动作电位不均一性，防止二相折返和随之而来的室颤。研究[23]纳入了7例植入ICD并伴有反复室颤发作的J波综合征患者，给予口服西洛他唑治疗后，6例患者再无室颤发作，其中3例患者因ICD电池耗尽更换机器而停用了2d西洛他唑。心电图中观察到J波的出现，其中仅1例患者发生室颤并ICD除颤，术后恢复西洛他唑治疗后J波消失。但是J波的消失是否是药物治疗有效的标志，目前仍存有争议。

5.2　降低外周血管疾病患者血脂

西洛他唑抑制磷酸二酯酶提高细胞内cAMP水平。cAMP通过增强胰高血糖素来抑制极低密度脂蛋白分泌，同时可促进脂肪细胞释放脂肪酶，进而降低血脂。Elam等[24]在189例间歇性跛行患者中发现，经过12周西洛他唑治疗，患者体内三酰甘油降低15%、高密度脂蛋白升高10%(P<0.001)，但是对于低密度脂蛋白没有明显影响，同时西洛他唑还增加了间歇性跛行患者35%的行走时间和9.03%的踝臂指数(P<0.001)。

6　展　　望

抗血小板药物的抗血小板效应已经为人熟知，并广泛应用于心脑血管疾病的一级预防和二级预防中，其非抗血小板效应也在近几年内被人们作为热点发现、研究和掌握，在心血管系统内外各个方面都扮演着重要角色，但是部分相关机制至今仍不明确或存有争议，有待更多基础、临床研究去证实。相信随着药物研究的发展，抗血小板药物的非抗血小板效应能更多地被发掘，更好地发挥其在临床中的应用。