从脉络学说探讨缺血性脑卒中微血管保护的重要临床价值❋

刘 深，魏 聪，吴以岭，△

(1. 北京中医药大学东直门医院，北京 100700； 2. 络病研究与创新中药国家重点实验室，石家庄 050035； 3. 国家中医药管理局心脑血管络病重点研究室，石家庄 050035； 4. 河北以岭医院心内科(国家中医药管理局中医络病学重点学科)，石家庄 050035；5. 河北省络病重点实验室，石家庄 050035； 6. 河北以岭医药研究院，石家庄 050035)

脑卒中是全球范围内在第二大致死及主要致残性疾病[1-3]，在中国每年约有160万人死于中风，已超过心血管疾病成为第一死因[2]，这给家庭和社会带来严重的经济负担[4]，而缺血性脑卒中占所有中风类型的85%[5]，因此防治缺血性脑卒中显得尤为重要。目前，缺血性脑卒中的主要治疗策略是溶栓和神经保护。溶栓因受时间窗限制及出血并发症的影响，导致其临床使用率过低，据报道国际上仅仅占5%[6]。关于针对急性缺血或再灌注损伤的神经保护剂，迄今仍无公认的具有显著疗效的药物。基于脉络学说提出的“缺血区微血管保护-脑梗死治疗新策略”[7]，为缺血性脑卒中防治提供了新途径。本文以脉络学说为指导，探讨缺血性脑卒中微血管保护的重要临床价值，以期为临床治疗提供新思路。

1 脉络学说是指导血管病变防治的重要理论

脉络学说是对中医血脉理论的传承和发展，首次形成对血管病变防治具有重要指导价值的系统理论。基于脉与血管、脉络与中小血管、脉络末端之孙络与微血管及微循环在解剖形态学上的密切相关，提出“脉络-血管系统病”概念，主要包括心脑血管病在内的多种血管疾病[8]，结合现代医学关于微血管、微循环的认识，提出“孙络-微血管病变”概念。脉络学说的核心理论是营卫理论，对指导脉络生理病理及防治具有重要意义[9]。

1.1 孙络-微血管病变是血管病变共同的病理机制

孙络是脉络从血脉支横别出、逐层细分、遍布全身的网络系统，是脉络系统的最末端部分，是人体输布血液的最小功能单位，是发生脉络渗灌气血、濡养代谢、津血互换的场所[9]。正如《灵枢·脉度》所言：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙。”中医学“孙络”与现代医学“微血管”在解剖、生理及病理变化方面具有高度相关性[10]。据清·喻嘉言《医门法律·络脉论》所载络脉末端孙络已达160多亿根，这与现代医学微循环研究认为人体约有400亿根毛细血管，从数量级计量单位层面来看已非常接近。结合现代医学对血管系统从大血管到中、小血管及微血管的层次区分认识，可以认为孙络与微血管在解剖结构上具有同一性[8]。《灵枢·卫气失常》“血气之输，输于诸络。”结合清·张志聪《黄帝内经素问集注·调经论》“夫经脉之血……脉而络，络而孙”，而得出孙络是气血输注而发挥渗灌濡养的场所，这与现代医学观点“微血管是血液与组织细胞进行物质交换的场所”相吻合。不同组织的脉络病变具有不同的疾病表现形式，如脑络病变可表现为脑卒中，心络病变表现为冠心病、心衰、心律失常等，但这些脉络病变有着共同的病理机制，即“孙络-微血管”病理改变[11]。脉络学说在结合现代医学的基础上提出“微血管损伤”是该类疾病共性病变特点，并以“孙络-微血管”保护作为治疗原则，揭示“孙络-微血管”保护可能是通络方药治疗该类脉络病变的作用机制[12]。

1.2 营卫理论

营属阴血主于心，卫属气阳主于肺，营卫之气顺承宗气而分属阴阳，营卫和调相偕而环周不休，对维持脉络结构与功能完整及推动血液循环具有重要调节作用。“营在脉中，卫在脉外”(《灵枢·营卫生会》)，生理情况下营卫以气血之体作流通之用；若脉络发生病变，则“营卫不通，血凝不流”(《伤寒杂病论》)“血脉相传，壅塞不通”(《金匮要略》)；在治疗方面则有“损其心者，调其营卫”(《难经·十四难》)的论述，这对于应用营卫理论指导脉络生理病理及防治具有重要意义。营卫与气血相伴，阴阳相随，内外相贯，由络以通，交会生化，维持人体正常的物质与能量代谢。营气对脉络及血液运行的调控与西医学血管内皮的屏障作用及内分泌功能相吻合，卫气则与血管外膜及全身神经-内分泌-免疫(NEI)网络调控相吻合，从而提出营气-内皮相关性、卫气-血管外膜及全身NEI网络相关性。

2 脑“孙络-微血管病变”、营卫交会生化异常是缺血性脑卒中发生脑损害的重要病理机制

缺血性脑卒中属于中医学“中风”范畴。脉络学说认为，缺血性脑卒中病位在脑络，脑络分脑之气络与脉络，脑之气络汇聚真元之气，主司精神、意识、思维、情感、运动等，脑之脉络布散于脑髓中，支横别出、逐层细分，输布运行气血，在孙络通过渗灌气血、津血互换对脑之气络发挥濡养代谢作用。缺血性脑卒中病变本质是脑之脉络病变，由发病之初的络气虚滞引起脉络瘀阻、脉络绌急进而脑之脉络瘀塞，气血不能灌注于脑之孙络，津血互换障碍，脑之气络失养从而导致缺血性脑卒中的发生。正如清·程文囿在其《医述》中所言：“中风偏枯之疾，一边不知痛痒而不死者，以其孙络、大络为邪气壅塞，血气不能周流故也。”脑之脉络瘀塞后气机紊乱，瘀血、热毒等病理因素进一步加重脑之孙络损伤，津血互换障碍，“血不利则为水”形成水湿之邪，导致脑水肿的发生；孙络损伤严重者可发生“血溢脉外”，表现为梗死后出血。缺血性脑卒中大部分是由大血管病变引起，但大血管病变如动脉粥样硬化引起管腔狭窄或斑块破裂引起栓塞时，首先引起其所供脑区的微循环障碍，而脑微循环障碍的发生场所正是上文提到的脑之孙络-微血管，同时大血管病变引起的缺血级联反应(或称之为缺血瀑布反应)进一步损伤脑微血管，血脑屏障破坏引起血管源性水肿或(和)出血转化并发症[13]。因此中西医均认为，脑之孙络-微血管病变是缺血性脑卒中发生脑损害的重要病理机制。

脑之营卫相偕而行，由络以通，在孙络交会生化，对维持脑之气化活动及物质代谢与能量转化发挥着重要作用。缺血性脑卒中发生时，脑之孙络损伤，营卫交会生化异常，气、血、津液等物质代谢及能量转化异常，影响脑之气络功能导致脑神失用。营卫交会生化异常本身就可以导致血液凝滞失于流通，正如张仲景在《伤寒杂病论》中所言：“营卫不通，血凝不流”，又可滋生瘀、毒、痰、湿等病理产物产生，反过来损伤脑之脉络尤其是孙络，“血脉相传，壅塞不通”(《金匮要略》)，形成恶性病理循环。

因此，脑之孙络-微血管病变、营卫交会生化异常是缺血性脑卒中发生脑损害的重要病理机制。

3 微血管保护是缺血性脑卒中防治的新途径

缺血性脑卒中的本质是血管病变，脑梗死发生时脑血流明显降低，启动缺血级联反应，包括兴奋性毒性、氧化应激、炎症等，损伤脑微血管，血脑屏障(blood brain barrier，BBB)破坏，导致血管源性脑水肿及出血转化[14-15]。基于上述中西医对缺血性脑卒中孙络-微血管病变认识，因此保护血管尤其是微血管，可能是缺血性脑卒中治疗的关键[16]。血管保护是近10年提出的治疗缺血性脑卒中有别于神经保护的一种新思路，神经保护尽管在脑卒中动物模型中有效，但在人类脑卒中临床试验中是失败的。有研究者认为血管损害是主要因素，血管损害后导致不能运送营养物质及相应神经保护剂到达缺血脑组织发挥作用[17]。因此从这一层面也说明，保护血管尤其是微血管对治疗缺血性脑卒中至关重要。广义上说，任何能降低致死和非致死性血管事件的策略都可称之为血管保护，但习惯上血管保护主要是指从保护血管内皮中直接获益的策略；一般血管保护被定义为增强内皮功能、阻抑血管平滑肌细胞增殖、抗炎、抗血栓、抗内皮凋亡等[17]。

3.1 保护缺血区微血管结构和功能的完整性是缺血性脑卒中微血管保护的重要途径

充足的血液供应是脑发挥正常功能的前提，而血管作为有生物学功能的血液运输管道是维持有效循环的关键。包括毛细血管在内的微血管构成的微循环是血液与组织细胞发生接触的部位，其基本功能是进行物质交换，向组织输送营养物质并及时排出代谢废物。脑微循环有其特殊之处，其结构和功能基础是BBB，BBB主要由血管内皮及内皮间紧密连接(tight junction，TJ)、基底膜、星形胶质细胞足突组成[18]，是血液与脑组织进行物质交换的场所，并能严格控制循环中的物质向中枢转运，保证中枢内环境的稳定。缺血性脑卒中发生时导致缺血级联反应，损伤脑微血管结构，BBB被破坏[19]。

3.1.1 保护脑缺血区微血管内皮结构与功能 内皮细胞是覆在血管内表面的单层细胞，除在维持血流及作为物理屏障方面起重要作用外，还具有内分泌功能，参与调节血管舒缩、表达黏附分子介导炎症、合成TJ蛋白、维持BBB结构与功能、参与凝血和抗凝等多种生理病理过程[20-22]。内皮细胞分泌的血管活性物质(如PGI2、TXA2、NO、ET-1)对调节血管舒缩进而调节脑血流量起重要作用。如PGI2与TXA2均是花生四烯酸的代谢产物，前者能舒张血管，并能抑制血小板聚集、白细胞激活及白细胞-内皮相互作用[23-24]，后者具有收缩血管和促进血小板聚集作用[25]。实验研究表明，PGI2通过增加脑血流、降低血小板聚集而对脑缺血有保护作用[24]，而通过抑制TXA2合酶降低TXA2的合成能增加脑血流，进而改善脑微循环减轻缺血脑损伤[25]。内皮细胞分泌黏附分子招募白细胞进入脑实质介导炎症清除坏死脑组织，但在这一过程中黏附分子介导的白细胞与内皮相互作用(黏附、聚集、滚动、穿胞)，通过堵塞脑毛细血管、增加微血管通透性等病理过程引起或加重微循环障碍，甚至加重缺血脑损害[26]。内皮细胞能产生促凝与抗凝、纤溶与抗纤物质，参与生理性止血、血栓形成、纤溶及抗纤溶过程。如血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)及组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)是内皮来源的抗凝物质。临床研究发现，血液循环中的TM及TFPI水平在腔隙性脑梗死患者中是升高的[20]，可能是机体的内源性保护机制。

3.1.2 保护脑缺血周围区内皮间紧密连接 TJ蛋白是执行BBB功能的重要结构，通过限制血液与脑实质之间的物质交换，降低脑微血管通透性而保护脑实质，缺血性脑卒中时BBB破坏而发生脑水肿，与TJ破坏有密切关系[19]。TJ是一种跨膜蛋白，主要由Claudins、 Occludin和Junction adhesion molecules(JAM)组成。Zonula occludens(ZO)是胞膜相关辅助蛋白，其主要功能是连接Claudins及Occludin胞质内尾部部分与肌动蛋白细胞骨架，从而维持TJ结构。研究表明，改变ZO结构会影响BBB通透性，所以ZO对维持TJ蛋白结构和功能起重要作用。Occludin、Claudin-5及 ZO-1是维持TJ完整的重要组分[19]，而且是评价BBB功能状态的敏感指标[27]。

3.2 促进侧支循环建立是缺血性脑卒中的重要治疗途径

2013版《缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识》[28]明确指出，侧支循环是影响缺血性脑卒中最终梗死体积和缺血半暗带的重要因素，是评估缺血性脑卒中临床结局的重要预测指标。脑梗死发生时，缺血周围血管新生有助于建立侧支循环，增加缺血半暗带血流灌注，明显改善神经功能。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)在血管新生方面起重要作用。事实上，VEGF在血管新生之前其表达就增加，给予外源性的VEGF能明显观察到脑血管新生；脑梗死后，缺血区周围神经元及胶质细胞bFGF表达增加，促进血管新生[29]。研究显示，在急性缺血性脑卒中，侧支循环在维持缺血脑组织血流方面起重要作用，而且能增加血管再通率而无出血转化并发症，因此，促进侧支循环的建立是缺血性脑卒中治疗的重要靶点[30]。

4 通心络胶囊对缺血性脑卒中的微血管保护作用

通心络是吴以岭院士在中医络病理论指导下组方的中成药制剂，主要用于治疗冠心病和缺血性脑血管病，全方由人参、水蛭、全蝎、土元、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片、檀香、降香、乳香、酸枣仁等药物组成，具有活血通络、搜风解痉的功效[31]。临床及实验研究均证明，通心络对缺血性脑卒中具有明显的治疗作用。一项关于通心络治疗急性缺血性脑卒中的系统评价研究显示，通心络能改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损[32]。一般形态学观察发现，通心络能保护急性脑梗死大鼠微血管结构，减轻缺血脑损害[33]。研究表明，通心络能通过调节多条途径保护缺血性脑卒中血脑屏障。Ye Liu等[34]发现，通心络通过降低缺血性脑卒中小鼠白细胞浸润及炎症细胞因子白细胞介素-6、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α表达减轻炎症反应，从而保护BBB。研究发现，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)在动物脑缺血模型和人类缺血性脑卒中均升高，通过分解紧密连接蛋白Claudin-5打开BBB，增加其通透性，加重缺血脑损害[35]。常敏等[36]研究发现，通心络通过抑制MMP-9的表达，减轻大鼠BBB损害，促进神经功能恢复。临床研究亦发现，通心络能下调心源性脑栓塞患者MMP-9的表达[37]，除能保护内皮结构外，还能增加脑梗死患者血浆NO及降钙素基因相关肽含量，降低内皮素水平，改善内皮功能，减轻神经功能缺损。血管新生有助于增加脑血流灌注，减轻缺血脑损害，是缺血性脑卒中的重要治疗靶点之一。既往实验研究表明，通心络能促进缺血性脑卒中大鼠血管新生，其机制与增加VEGF水平[38-39]、调节血管生成素-1与内皮抑素的表达[33]相关。

综上所述，脉络学说认为孙络-微血管病变、营卫交会生化异常是缺血性脑卒中发生脑损害的重要病理机制。因此，微血管保护有可能成为缺血性脑卒中治疗的新策略，保护缺血区微血管结构和功能的完整性及促进侧支循环建立是微血管保护的重要途径，对指导缺血性脑卒中防治具有重要的临床价值。加强缺血区微血管保护研究有可能突破当前缺血性脑卒中治疗的窘状，为缺血性脑卒中提供新的治疗途径。

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