糖尿病下肢血管病变的发病机制及其治疗研究进展

庞莹

作者单位：301700 天津，天津市武清区中医医院内分泌科

糖尿病是威胁人类健康的主要疾病。糖尿病下肢血管病变也称外周血管病变，是一种严重的糖尿病并发症，可导致下肢缺血性溃疡，甚至截肢，有研究显示，糖尿病下肢血管病变患者发生心脑血管事件的风险明显增加[1]。本文从糖尿病下肢血管病变的发病机制和治疗等进行综述，以期为该病的治疗提供理论依据。

1 糖尿病下肢血管病变的发病机制

糖尿病下肢血管病变发病机制较为复杂，目前尚未阐明，可能是多因素共同作用的结果，涉及多种细胞因子、代谢产物、分子及免疫机制等。

1.1 细胞因子 既往研究已经发现促血管新生因子数十种，并将这些因子应用于缺血性疾病基因治疗的实验室研究和临床实践中。

1.1.1 血管内皮细胞生长因子 血管内皮细胞生长因子是机体重要的一种细胞因子，在一定程度上可增强细胞增殖能力，刺激血管生成，增殖和分化等，促进胶原蛋白重塑和肉芽组织生成，修复糖尿病足创面[2]。糖基化终末产物蓄积可引起多种血管损伤，细胞、组织功能紊乱、神经营养因子表达降低等，抑制了血管内皮细胞生长因子增殖。已有研究表明，如果机体内皮细胞生长因子含量上调时可促进相应细胞内细胞生长因子相关基因的表达，同时还可促进血管生成，新生血管也可在该因子刺激作用下分泌炎症趋化因子，最终达到促进创伤修复的效果[3]。

1.1.2 成纤维细胞生长因子 糖基化终末产物蓄积可以显著诱导在创面修复过程中起重要作用的成纤维细胞凋亡，从而导致下肢血管病变。周凤燕等[4]将成纤维细胞生长因子用于糖尿病足患者的治疗，采用随机分组的方法对124例糖尿病足患者进行分组，对照组采用常规治疗，观察组采用常规治疗+外用碱性成纤维细胞生长因子，研究发现，与常规治疗相比，外用碱性成纤维细胞生长因子具有更好地促进糖尿病足溃疡愈合的功效。

1.1.3 表皮生长因子 表皮生长因子缺乏是糖尿病下肢血管病变的另一因素。表皮生长因子可促进角质细胞、纤维母细胞增生，角质层增厚，诱导周围神经再生。体外细胞培养表明，表皮生长因子可促进细胞有丝分裂和糖酵解，增加表皮细胞DNA复制、RNA转录及蛋白质的翻译合成。刘如俊等[5]研究显示，表皮生长因子可促进新西兰兔糖尿病足溃疡创面的愈合。

1.1.4 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸在氧化过程中会产生大量的损伤血管内皮功能的中间产物，这些中间产物也会导致血管炎症。已有研究表明，同型半胱氨酸是2型糖尿病下肢血管病变的一个独立危险因素。

1.2 代谢产物 糖尿病患者长期处于高血糖状态，这种状态的持续会激活机体晚期糖基化终产物及其受体，进而激活其下游的信号通路，最终调节机体整个血管，造成机体微血管不可逆损伤并导致这些损伤为血管相关的脏器功能衰退或丧失。

1.2.1 糖基化终末产物 大量实验研究证明，糖基化终末产物在糖尿病足患者的神经病变、血管病变、创面延迟愈合及感染等多个病理过程中起到重要作用。其作用机制可能为糖基化终末产物蓄积于细胞外基质，引起血管壁弹性降低、增厚及管腔狭窄，蛋白交联异常，引发糖尿病下肢血管病变。有研究采用皮肤自体荧光光谱的测定手段进行检测，结果发现，患者的糖基化终末产物水平和糖尿病神经病变、糖尿病肾病及糖尿病动脉血管并发症等均有关[6]。

1.2.2 胰岛素受体底物-1 胰岛素受体底物-1蛋白表达异常是引起内皮细胞胰岛素抵抗的关键因子。研究认为，胰岛素受体底物-1在糖尿病下肢血管病变的发生发展中发挥作用，机制可能为通过下调内皮型一氧化氮合酶的表达来实现[7]。内皮型一氧化氮合酶的具体作用为调控内皮细胞产生一氧化氮，而一氧化氮已经被证实具有抗动脉粥样硬化的作用。

1.3 分子机制

1.3.1 微囊蛋白-1 熊国祚等[8]采用Western blot检测正常大鼠和糖尿病大鼠下肢急性缺血时腓肠肌肌肉组织中微囊蛋白-1的表达情况，发现正常大鼠在发生下肢缺血时，腓肠肌肌肉组织微囊蛋白-1的表达水平会显著上调，缓解其缺血状态；我们推测，微囊蛋白-1对糖尿病血管病变具有双向调控作用。

1.3.2 C-反应蛋白 陈春莲等[9]采用免疫比浊法测定2型糖尿病患者和正常对照组血浆中C-反应蛋白水平，分析C-反应蛋白水平与糖化血红蛋白和胰岛素抵抗指数的关系，结果显示，2型糖尿病患者血浆中C-反应蛋白水平升高，明显高于正常对照组，且糖尿病患者血浆中C-反应蛋白水平与下肢血管病变程度呈正相关关系，由此可见，糖尿病下肢血管病变可能受到血浆C-反应蛋白水平的影响。

1.4 免疫机制 张兰蓉等[10]研究发现，免疫因子IgG、IgM、C3及C4等均在兔糖尿病足的发生发展中发挥作用。吴标良等[11]认为，糖尿病足患者糖尿病的足部病变形成受机体免疫表达水平的影响，因此，在进行疾病治疗时或许可通过提高其足部免疫水平，可促进糖尿病足部溃疡愈合。Savon[12]和Bitsch等[13]研究表明，糖尿病足与机体免疫失调、血清免疫炎症因子水平等密切相关。

2 糖尿病下肢血管病变的治疗

2.1 下肢动脉缺血症状的药物治疗 磷酸二酯酶抑制剂可抑制血小板聚集，舒张血管；前列腺素类药物可抑制血小板聚集，改善末梢循环，扩张血管。Huang等[14]通过研究糖尿病小鼠下肢缺血部位新生血管指出，前列腺素E1可促进血管新生。5-羟色胺受体拮抗剂可通过抑制血小板聚集和血管收缩，提高红细胞变形能力等改善下肢动脉缺血症状。中药中的丹参、银杏等也可发挥活血、抗血小板聚集作用。Nicola等[15]研究显示，银杏叶可在一定程度上缓解间歇性跛行症状。

2.2 外科介入治疗 经皮腔内血管成形术主要包括经皮球囊扩张血管成形术和血管内支架成形术，是较为经典的微创治疗方案。Kumada等[16]研究显示，经皮腔内血管成形术治疗糖尿病引起的血管病变远期疗效较好。Conrad等[17]的研究指出，经皮腔内血管成形术治疗的初级畅通率较低，需配合二级干预以提高治疗效果。考虑到支架介入治疗的不足，目前对于药物涂层球囊这一技术研究较多。Byme等[18]研究发现，药物涂层球囊与置入紫杉醇支架的治疗效果相当，且前者还可用于血管再狭窄患者。动脉硬化斑块切除术治疗糖尿病下肢血管病变的研究亦在开展。

2.3 干细胞移植 目前干细胞移植治疗糖尿病下肢血管病变，主要包括自体骨髓或外周血干细胞移植。Murphy等[19]采用骨髓干细胞移植治疗29例糖尿病下肢血管病变患者，结果显示其间歇性跛行症状、肱指数、趾肱指数、经皮氧分压等指标明显改善，无疼痛行走时间延长，1年后患者的保肢率约86.3%。Ozturk等[20]采用自体外周血干细胞移植治疗40例下肢缺血患者，结果显示，12周后患者间歇性跛行症状、踝肱指数、经皮氧分压等指标明显改善，6 min行走距离延长，疼痛指数下降。但干细胞移植尚存在诸多问题，且其临床应用、随访时间较短，其长期疗效仍有待深入研究。

干细胞移植用于治疗糖尿病下肢血管病变，有的患者甚至出现比预期更好的效果[21]。目前，用于疗效评价的标准还只局限在疼痛、麻木及冷感等方面，这些指标均为主观性指标，容易受到外界因素及患者自身主观因素的干扰。客观因素虽有涉及，多和功能相关，而基础项目如神经血管、分子调节及细胞分化等方面涉及较少，而干细胞在被移植后如何分化，分化后通过细胞还是细胞因子起作用，这些都需要进一步研究。

3 展望

综上所述，糖尿病下肢血管病变发病机制复杂，机体的多个系统及多种细胞因子均参与其中，目前应用的几种治疗方法虽各有成效，但仍存在弊端和问题，因此，在以后的临床工作中还需就该疾病的发病机制做进一步研究探索，力求在分子水平上将疾病的治疗机制了解清楚，为疾病的治疗提供更多的机会和靶点，以求对治疗方法做进一步的改进和提升。