觉醒神经通路参与全身麻醉苏醒的研究进展

韦忠良

广西右江民族医学院附属医院麻醉科，广西百色 533000

全身麻醉在临床中的应用开始时间相对较早，并且在临床应用非常广泛。对于全身麻醉的理解，有研究认为它是一种在药物作用下产生的多种行为可逆性状态，比如镇痛、肌肉松弛、遗忘或者是意识消失等[1]。其中，以全身麻醉引起的意识行为可逆性状态变化，是临床关于全身麻醉研究中最为关注的问题，同时，对于接受全身麻醉治疗的患者来讲，也认为意识行为的可逆性状态变化是全身麻醉过程中容易引起担心的问题[2]。此外，针对全身麻醉引起的意识行为可逆性状态变化中，有研究显示，全身麻醉引起的意识行为可逆性变化中，在患者意识恢复阶段存在着较多的并发症以及不良影响，像全身麻醉苏醒时间延迟引起术后谵妄或者是术后认知功能出现障碍等，在老年以及新生患儿中枢神经系统产生的损害影响尤为突出。此外，对于全身麻醉苏醒，有研究[3]认为它是一种麻醉药物在神经系统代谢消除产生的麻醉状态逆转变化，并且就全身麻醉苏醒与大脑多系统神经调节之间的关联，在上世纪40年代末期由Moruzzi等人研究证实，通过电刺激脑干区能够使麻醉实验动物产生和觉醒期相同的脑电变化，这也就意味着对上行觉醒通路的刺激能够实现麻醉状态逆转，由此开始，临床就觉醒神经通路参与全身麻醉机制展开了大量的研究，并取得了一定的成果[4]。该研究将针对觉醒神经通路参与全身麻醉苏醒的研究进展进行总结与论述，为临床研究提供参考和依据。

1 机体觉醒期的神经通路及作用

由于生物界的生存竞争，导致机体在觉醒状态下需要保持相应的警觉性，而机体中存在的两条上行觉醒神经通路，就是为适应这一环境情通过生物进化逐渐形成的[5-6]。这2条上行觉醒神经通路在神经系统中呈平行分布，其中一条就是由脑干被盖背外侧核以及脑桥被盖网状核在乙酰胆碱激活作用下，通过丘脑中继核与网状核实现信号向大脑皮质的传递；而另一条则是由不同神经核团信号在对外侧下丘脑与基底前脑激活下，实现大脑皮质激活，而这些神经核团则以上位脑干以及尾侧下丘脑部位中的单胺能神经元为起源部位，其中包含腹侧导水管周围灰质多巴胺能神经元、背侧以及正中脊核5-羟色胺能神经元、蓝斑核去甲肾上腺素能神经元等[7]。这2条觉醒神经通路中，后一条神经通路的激活途径除以上描述外，还受到外侧下丘脑食欲素能神经元以及基底前脑氨基丁酸与乙酰胆碱能神经元信号作用，这也是机体觉醒期神经通路的主要变化特征。

2 觉醒期神经通路参与全身麻醉苏醒的研究及进展分析

临床中，对患者实施全身麻醉后苏醒期间，机体中枢神经系统中的大量神经核团和与之有关的神经纤维投射靶区、核团与核团之间的神经通路均参与机体麻醉苏醒变化中，并且参与该变化的任一核团或者是神经通路所发挥的功能作用都有相应的物质基础支持，主要以结节乳头体核中的组胺能神经元以及蓝斑核去甲肾上腺素能神经元、腹侧被盖区的多巴胺能神经元、下丘脑中的食欲素神经元、基底前脑等部位的乙酰胆碱能神经元等[8-9]。下文将根据全身麻醉苏醒变化过程中枢神经系统中各神经通路与核团功能作用发挥的物质基础，以及机体觉醒期神经通路各功能作用与物质变化，对当前临床对觉醒神经通路参与全身麻醉苏醒的研究及进展进行总结讨论。

2.1 结节乳头体核的组胺能神经元作为上行觉醒神经通路激活途径的重要物质基础

组胺能神经元在全身麻醉苏醒过程中的参与行为，主要是根据组胺作为促进觉醒的一种物质，通过结节乳头体核中的组胺能神经元实现合成与释放，而在机体中枢神经系统中，组胺能神经元虽然以结节乳头体核为来源，但是在整个中枢神经系统中都有广泛的投射存在，包括中枢神经系统的基底前脑与脑干等组织[10]。因此，临床就结节乳头体核组胺能神经元所合成与释放的组胺，在全身麻醉苏醒期间的参与研究，有结果证明，组胺通过对基底前脑中基底大细胞核神经元H1受体的激活作用，能够使采用1.4%～2.0%异氟醚麻醉的小鼠出现觉醒脑电，同时缩短其麻醉后苏醒时间[11]。由此可见，由结节乳头体核组胺能神经元与基底前脑基底大细胞核神经元构成的觉醒神经通路，同时也是异氟醚麻醉苏醒的神经通路。此外，还有研究显示，在对异氟醚麻醉实验小鼠的双侧结节乳头体核组胺能神经元使用食欲素-皂钙素进行毁损后，小鼠的麻醉苏醒时间明显延迟，同时通过侧脑室注射微凉组胺受体抑制剂，即25 μg的曲普利啶，能够明显的延迟异氟醚麻醉大鼠的苏醒时间，并且对全身吸入性麻醉引起的爆发性抑制脑电具有逆转作用[12-14]。由此可见，全身麻醉苏醒与觉醒神经通路存在着相同性。

2.2 蓝斑核去甲肾上腺素能神经元参与全身麻醉苏醒研究

根据去甲肾上腺素能神经元作为蓝斑核核团中的主要神经元，在整个中枢神经系统中都有投射，并且临床通过微透析研究显示，机体觉醒期去甲肾上腺素在大脑皮质中表现出较高的浓度变化，同时在机体睡眠期则呈现较低浓度水平，因此，蓝斑核去甲肾上腺素能神经元释放与合成的去甲肾上腺素物质参与觉醒期行为变化的作用过程[15-17]。此外，在机体中枢神经系统中，通过组胺能神经元和食欲素能神经元直接支配，以及通过丘脑背侧内核的上交叉核间接支配，蓝斑核在与这些核团共同作用联系下实现觉醒变化调节控制。而对于蓝斑核去甲肾上腺素能神经元释放的去甲肾上腺素物质，在全身麻醉苏醒中的作用研究，临床有研究显示，对采用硫喷妥钠麻醉小鼠以腹腔注射FSP-4特异性进行蓝斑核去甲肾上腺素能神经元损坏后，小鼠的麻醉苏醒时间延迟，由此可见，觉醒神经通路中的蓝斑核去甲肾上腺素能神经元与硫喷妥钠麻醉苏醒神经通路相同[18-19]。此外，针对控制蓝斑核去甲肾上腺素能神经元在全身麻醉药物引起意识消失特性改变的影响，临床还有研究发现，在敲除多巴胺羟化酶基因后，大鼠对于多种全身麻醉药物的敏感性明显增强，同时，利用基因工程手段对小鼠蓝斑核去甲肾上腺素能神经元表达进行控制改变后，在通过氯氮平氧化物特异性进行小鼠蓝斑核去甲肾上腺素能神经元激活下，小鼠对异氟醚麻醉的敏感性明显增加，并且小鼠麻醉苏醒时间明显较快。这主要是由于蓝斑核去甲肾上腺素能神经元通过激活作用，对与之存在纤维支配的觉醒区进行调控支配，从而参与全身麻醉苏醒[20]。

2.3 针对觉醒神经通路中的下丘脑食欲素神经元参与全身麻醉苏醒

主要是由于食欲素作为下丘脑外侧区神经元分泌产生的神经肽，在神经系统功能发挥中具有重要的作用影响。有研究显示[21]，机体觉醒期下丘脑食欲素神经元表现为兴奋状态，尤其是在机体主动探究行为中，其兴奋性表现更为突出。在机体中枢神经系统中，下丘脑食欲素神经元在大脑皮质以及与激活系统有关的单胺能、胆碱能细胞群中都有投射，其中，食欲素神经元主要包括OXA以及食欲素B2种亚型[22-23]。对于食欲素参与全身麻醉苏醒的研究，Maeda等人[24]通过对异氟醚麻醉大鼠脑室进行微量给予OXA干预，结果显示，能够对异氟醚麻醉大鼠的爆发性放电模式进行逆转，有效减少大鼠麻醉苏醒的爆发性脑电。此外，还有研究显示，通过脑室内给予微量OXA控制，能够有效缩短丙泊酚麻醉苏醒时间，同时不对全身麻醉诱导时间与特性发生改变影响[25-26]。由此可见，对觉醒调控的食欲素神经元也是全身麻醉苏醒的神经通路，能够参与全身麻醉苏醒的支配。

2.4 多巴胺能神经元以及乙酰胆碱能神经元也是参与全身麻醉苏醒的神经通路

其中，多巴胺能神经元主要集中在中脑腹侧被盖区，同时在中枢神经系统中北缝神经核以及蓝斑核、外侧下丘脑后补、基底前脑、丘脑等部位都有投射，机体觉醒期，多巴胺能神经元的脉冲式放电活动呈现增加变化，同时在神经中枢系统的中脑腹侧被盖区、伏隔核、前脑等部位，多巴胺的释放能量也呈现相应的增加变化[27-28]。对多巴胺参与全身麻醉苏醒的研究，Gerçek等人[29]通过对全身麻醉小鼠静脉注射利地林，结果显示能够激活其觉醒行为，诱导小鼠产生与觉醒行为相似的脑电变化；此外，通过对全身麻醉小鼠实施中脑腹部被盖区以及黑质致密区电刺激作用干预，能够明显激发小鼠产生觉醒行为反应，同时产生与觉醒相似的脑电反应[30]。由此可见，多巴胺在全身麻醉苏醒神经通路中具有参与支配作用。就乙酰胆碱能参与全身麻醉苏醒的研究，有结果表明，通过丙泊酚麻醉实验小鼠的基底前脑中隔内侧核进行毁坏干预，能够明显提升麻醉效果，延长吸入或静脉式全身麻醉小鼠的麻醉苏醒时间。

3 结语

总之，就觉醒神经通路参与全身麻醉苏醒，当前研究就觉醒期神经通路的组胺能、去甲肾上腺素能、食欲素能、多巴胺能、乙酰胆碱能等重要物质基础，在全身麻醉苏醒中的参与支配形成较为明确的研究结论，但是就觉醒神经通路参与全身麻醉苏醒调控机制研究较少，同时，就觉醒神经通路重要物质5-羟色胺及其神经通路，在全身麻醉苏醒中是否参与研究尚未明确，是今后研究开展的重要方向。

[1]陈罡,何国龙,杨莹,等.减轻全身麻醉苏醒期病人咽喉部不适的方法探讨[J].护理研究,2015,29(7)：875-877.

[2]Misal Ullhas Sudhakarrao,Joshi Suchita Annasaheb,Shaikh MudassirMohd.Delayed recovery from anesthesia：A postgraduate educational review [J].Anesthesia,essays and researches,2016,10(2)：877-878.

[3]李薇,胡恒,郑茂.23例全身麻醉苏醒延迟临床分析[J].四川医学,2011,32(9)：1410-1411.

[4]徐惠,殷小容.全身麻醉术后患者麻醉苏醒期寒颤的观察及护理干预[J].华西医学,2016,31(2)：361-363.

[5]Hersh Patel,Jung Kim,Tessa Kate Huncke.General anesthesia in a patient with citrullinemia using Precedex as an adjunct to prevent delayed emergence[J].Journal of Clinical Anesthe sia,2016,33(9)：228-229.

[6]高慧,郑军,王敏,等.全身麻醉患者苏醒期躁动危险因素分析[J].解放军医药杂志,2016,28(9)：107-110.

[7]Gotaro Shirakami,Yuriko Teratani,Tsunehisa Namba.Delayed discharge and acceptability of ambulatory surgery in adult outpatients receiving generalanesthesia [J].Journalof Anesthesia,2015,19(2)：177-178.

[8] Cheeseman James F,Winnebeck Eva C,Millar Craig D.General anesthesia alters time perception by phase shifting the circadian clock[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2012,9(18)：796-797.

[9]张勇,饶传华,夏泉,等.三种全身麻醉方法对患者麻醉苏醒期质量的影响[J].现代医药卫生,2013,29(24)：3691-3693.

[10]马永杰.全身麻醉苏醒延迟22例临床分析[J].中国医学工程,2013,21(2)：106-107.

[11] Murata Fumiko,Iwade Motoyo,Nagata Osamu.Recovery from sevoflurane anesthesia delayed in hepatectomy patients due to influence of operation[J].Masui,2015,56(6)：778-779.

[12]李志海,李宗权,洪永柱.关于全身麻醉苏醒恢复延迟的原因探讨[J].中国医药导报,2012,9(1)：130-131.

[13]OhtaniNorimasa,KidaKotaro,ShojiKazuhiro.Recoveryprofiles from dexmedetomidine as a general anesthetic adjuvant in patients undergoing lower abdominal surgery.[J].Anesthesia and Analgesia,2015,7(6)：2246-2247.

[14]王志华.Orexin在老年患者苏醒延迟中的作用及其与组胺能神经系统的相互调节[D].西安：第四军医大学,2013.

[15]范晓华,刘尚昆,晏世琴.全身麻醉苏醒早期应用不同镇痛药物效果观察[J].现代实用医学,2012,24(12)：1391-1393.

[16]Guillaume Dewé,Emmanuel Hermans,Patricia Lavand'homme.2p24.1p23.2 deletion and delayed recovery after a general anesthesia for gastrointestinal endoscopic procedure[J].Pediatric Anesthesia,2017,27(6)：3074-3075.

[17]郭雪叶.全身麻醉苏醒期患者躁动的原因分析及处理[J].心血管病防治知识：学术版,2015(10)：139-141.

[18]Patel Hersh,Kim Jung,Huncke Tessa Kate.General anesthesia in a patient with citrullinemia using Precedex as an adjunct to prevent delayed emergence[J].Journal of clinical anesthesia,2016,33(18)：2543-2544.

[19]PK Bui,KM Kuczkowski,T Moeller-Bertram.New onset Lambert-Eaton myasthenic syndrome as an unexpected cause of delayed recovery from general anesthesia after thyroidectomy[J].Annales francaises d'anesthesie et de reanimation,2014,23(9)：159-160.

[20]孟谦.全身麻醉苏醒期躁动的研究进展[J].山东医学高等专科学校学报,2016,38(4)：307-311.

[21]Shigeru Maeda,Yumiko Tomoyasu,Hitoshi Higuchi.Midazolam Is Associated With Delay in Recovery and Agitation After Ambulatory General Anesthesia for Dental Treatment in Patients With Disabilities：A Retrospective Cohort Study[J].Journal of Oral and Maxillofacial Surgery,2012,70(16)：775-776.

[22]刘庆仁,陆咏梅,熊吉翎.全身麻醉苏醒延迟原因及处理[J].临床医学,2009,29(7)：31-33.

[23]Mingjuan Tan,Lawrence Siu-Chun Law,Tong Joo Gan.Optimizing pain management to facilitate Enhanced Recovery After Surgery pathways[J].Canadian Journal of Anesthesia/Journal canadien d'anesthésie,2015,62(12)：39-40.

[24]Maeda Shigeru,Tomoyasu Yumiko,Higuchi Hitoshi.Midazol am is associated with delay in recovery and agitation after ambulatory general anesthesia for dental treatment in patients with disabilities：a retrospective cohort study[J].Journal of Oral and Maxillofacial Surgery,2012,70(6)：1536-1537.

[25]李慧静.36例全身麻醉苏醒延迟情况的回顾性分析[J].贵阳中医学院学报,2012,34(3)：106-107.

[26]Tanaka M,Nagasaki G,Nishikawa T.Moderate hypothermia depresses arterial baroreflex control of heart rate during,and delays its recovery after,general anesthesia in humans.[J].Anesthesiology,2013,95(11)：376-377.

[27]洪莲,尧永华,黎玉梅,等.音乐疗法在全身麻醉苏醒期躁动病人护理中的应用[J].护理研究,2015,29(14)：1745-1746.

[28]明豫军,李辉,肖峰,等.全身麻醉苏醒期躁动情况的调查和分析[J].国际病理科学与临床杂志,2010,30(3)：196-200.

[29]Gerçek Arzu,Konya Deniz,Babayev Rasim.Delayed recovery from general anesthesia from intracranial tumor[J].Anesthe sia and Analgesia,2016,10(1)：2543.

[30]Geeraerts Thomas,Moghrabi Zeina,Benhamou Dan.Delayed recovery after short-duration,general anesthesia in a patient chronically treated with clozapine[J].Anesthesia and Analgesia,2016,103(6)：1129-1130.