低剂量利妥昔单抗治疗复发/难治性自身免疫性溶血性贫血的有效性和安全性研究

宋 洋 郑 炜 孙 莹 佘笑梅 刘登辉 练诗梅

（大连医科大学附属大连市中心医院 血液内科，辽宁 大连 116033）

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是由于机体免疫功能紊乱，产生自身抗体，导致红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿时发生的贫血。发病率（0.8～3.0）/10万[1]。临床上可逐渐发展，表现为头晕及乏力、黄疸等；亦可呈暴发性进展，迅速引发循环或脏器功能衰竭危及生命。糖皮质激素仍是AIHA的一线治疗，有效率约80%，但其中50%～60%患者停药后复发或需较大剂量激素维持，需要二线治疗[1]。近年国内外有小样本研究报道低剂量利妥昔单抗治疗复发/难治性AIHA有效，但尚无明确结论[2]。本研究回顾性分析我院应用低剂量利妥昔单抗治疗复发/难治性AIHA患者的有效性和安全性，评估该方案的临床可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料：2006年1月至2017年12月我院诊治的复发/难治性温抗体型AIHA患者31例。中位年龄51岁（27～69岁），男性19例，女性12例。中位病程11个月（5～123个月）。所有患者均接受过激素治疗，26例接受过1种以上二线治疗（包括环磷酰胺、长春新碱、环孢素A、硫唑嘌呤、丙种球蛋白），3例接受脾切除手术。诊断均符合《血液病诊断及疗效标准》第三版[3]；并签署知情同意书。

1.2 治疗方案：应用利妥昔单抗/美罗华（批准文号：BS20000002）100 mg/m2，第1、8、15、22天静脉输注，共计4 次。

1.3 观察指标：记录患者治疗前后红细胞计数、血红蛋白、血清胆红素、网织红细胞百分率、抗人球蛋白试验等。

1.4 疗效和不良反应评估：疗效评估根据《血液病诊断及疗效标准》第3版，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无效（NR），以CR+PR定义为总反应率（ORR）。不良反应根据WHO（1981）抗癌药物急性与亚急性毒性表现及分级标准进行评估。研究以治疗反应为主要观察终点；以复发率和药物不良反应为次要观察终点。

2 结 果

2.1 治疗反应：有27例患者获得治疗反应（ORR 87.1%）。其中CR 18例（58.1%），PR 9例（29.0%）。3例脾切除术后患者均获得治疗反应，其中2例CR。起效中位时间4个月（3～7个月），获得最大治疗反应时间为治疗后7个月（5～9个月）。中位随访45个月（10～132个月），8例治疗有效患者复发（29.6%），复发中位时间在治疗后14个月（8～27个月）；其中4例复发患者确诊风湿免疫病、1例确诊为淋巴系统增殖性疾病。

2.2 不良反应：最常见不良反应为输注反应，表现为发热5例（16.1%）、乏力4例（12.9%）、皮疹4例（12.9%）。其他包括纳差腹胀3例（9.7%）、感染3例（9.7%）、AST升高1例（3.2%）。不良反应对症治疗由均获改善；所有患者均完成4次治疗，无不可逆脏器功能损伤及治疗相关死亡；未见血液学不良反应。

3 讨 论

复发/难治性AIHA的治疗是临床挑战。二线方案包括丙种球蛋白、免疫抑制剂及脾切除等，但分别存在疗效不持久，有效率低，不良反应大等缺点[4]。本研究低剂量利妥昔单抗方案使87.1%患者获得治疗反应，CR率58.1%，表明低剂量利妥昔单抗对于复发/难治性AIHA治疗有效，且不低于国际上报道的标准剂量利妥昔单抗疗效。

利妥昔单抗是针对B细胞表面蛋白CD20的单抗；通过介导抗体依赖的细胞毒性作用清除B细胞，消除针对红细胞的自身抗体产生，停止红细胞破坏。上述机制解释了利妥昔单抗与糖皮质激素及免疫抑制剂相比，具有更高的反应率；且因其单抗靶向治疗性质，不良反应轻、耐受性好。研究中利妥昔单抗治疗AIHA仍存在一定无效率（12.9%）和复发率（29.6%），其机制考虑与负责抗体产生的浆细胞因不表达CD20没有被利妥昔单抗清除和利妥昔单抗药物半衰期过后体内B细胞恢复有关。此外，部分复发AIHA患者最终确诊合并风湿免疫病或淋巴系统增殖性疾病；因此对于复发/难治性AIHA诊治的全程应注意继发因素的筛查。

综上所述，本研究中低剂量利妥昔单抗对复发/难治性AIHA治疗有效，且安全性好，临床可行性高。鉴于本研究回顾性研究的性质和样本量较小，研究结果尚需较大样本的前瞻性临床研究以验证。