他汀类药物在临床用药中的安全性

丁亚亭

南通大学附属医院药学部，江苏南通 226001

他汀类药物为3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能竞争性抑制内源性胆固醇合成HMG-CoA还原酶，阻断羟甲戊酸（MVA）代谢途径，从而减少细胞内胆固醇合成[1]，是现阶段临床广泛使用的调脂药物，对防治血脂异常所致动脉粥样硬化相关性心脑血管疾病具有重要意义。不仅如此，现代药理学研究发现，他汀类药物还具有抗肿瘤、免疫系统保护、治疗骨质疏松、预防老年痴呆等多种非降脂作用[2]。在这一背景下，他汀类药物应用日益广泛，临床使用量大，药物使用安全问题也日渐引起重视。为保证患者他汀类药物临床使用能最大程度获益，掌握可能的不良反应及规避技巧、提高临床用药合理性十分必要。文章现以2016年2月—2017年12月该院172例用药他汀类药物的患者为例，分析探讨此类药物用药不良反应及临床安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

便利选取该院收治的172例口服他汀类药物的患者为研究对象。纳入标准：①门诊病例；②他汀类药物适应症，用药疗程≥3个月；③依从性良好，遵医用药，配合随访；④知情同意；⑤伦理委员会批准同意。排除标准：①临床及随访资料不全；②合并严重肝肾功能不全、甲状腺功能低下、活动性肝病等影响本研究血生化指标的疾病；③同期服用其他影响他汀类药物用药安全性评价的药物。入选病例中，男89例，女83例；年龄46～83 岁，平均（67.4±10.2）岁。疾病类型（2 种以上适用疾病分类统计）：高血脂症151例，冠心病46例，脑卒中32例，心肌梗死17例。合并疾病：高血压85例，糖尿病44例。

1.2 方法

全部患者均门诊开具他汀类药物处方，遵医嘱口服用药。用药期间，患者定期复查血生化，测定血脂水平及肝肾功能指标，根据检测结果合理调整用药。同时，定期予以患者随访，观察并记录患者有无肌肉、系统症状及全身不适，嘱患者自觉异常及时就医。分类统计患者用药相关不良反应类型、发生时间及发生率，评价他汀类药物临床使用安全性。常用他汀类药物种类：阿托伐他汀钙片（20 mg×7 片，H20051408）、辛伐他汀片（20 mg×7 片，H19990366）、瑞舒伐他汀钙片（10 mg×7片，H20113246）、氟伐他汀钠胶囊 （40 mg×7粒，H20010518）等。

1.3 统计方法

以SPSS 17.0统计学软件统计分析数据，计量资料以均数±表示（）表示，进行 t检验，计数资料以率（%）表示，进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

172例患者用药他汀类药物期间，血清肌酸激酶均维持在正常水平，未见肌肉酸痛症状，肝转氨酶升高4例（2.33%），头痛失眠 1例（0.58%），腹泻 1例（0.58%），不良反应发生率3.49%（6/172）。用药至症状出现时间4～67 d，平均（35.2±14.1）d。肝转氨酶升高患者指标值均未超过正常值3倍以上，予以保肝药物后指标逐渐恢复正常，患者继续服用他汀类药物未再升高；头痛失眠及腹泻患者予以停药观察，未经干预症状自行消失，继续服用他汀类药物未再复发，预后良好。

3 讨论

他汀类药物能显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白-B，一定程度降低甘油三酯、轻度升高高密度脂蛋白，并升高高密度脂蛋白，具有理想的调脂效果，是现阶段临床治疗高胆固醇血症、防治动脉粥样硬化性疾病的重要药物。对于部分心脑血管疾病高危患者，常常需要加大他汀类药物使用剂量或联合用药强化调脂，但临床研究证实，此类药品用药不良反应与药品使用剂量存在密切关联[3]，因此，强调强化调脂的同时，其药品使用安全性也引起广泛关注。

有研究指出，他汀类药物在一般单纯血脂异常人群中单独、合理应用是非常安全的药物，但受高龄、体弱、多系统疾病、联合用药相互作用、特殊饮食等多种因素影响，其不良反应可能性增加[4]。他汀类不良反应类型较多，可累及神经系统、胃肠道系统、骨骼肌系统、皮肤及皮下组织、内分泌系统、免疫系统等。文献报道[5]不同不良反应发生率存在差异性，普遍集中于0.2%～3.0%，其中绝大多数为轻症反应，经积极干预可有效消除症状。该次临床研究中，172例患者用药他汀类药物，1例头痛失眠，属神经系统不良反应，1例腹泻，属消化道反应，发生率均为0.58%，符合上述文献报道。此外，本研究中，4例患者用药期间肝转氨酶升高，发生率2.25%。转氨酶是临床评价肝功能常用生化指标，他汀类药物的肝脏毒性问题一直以来备受临床重视，患者用药期间定期监测肝转氨酶指标十分必要。有研究指出，肝转氨酶升高多见于患者服用他汀类药物3个月内，发生率约为2%[6]，与该研究结论相近。此类肝转氨酶升高具有剂量依赖性特点，单位时间内患者他汀类药物服用剂量越大，其发生风险越高。反之，当减量或停用他汀类药物后，则可恢复至用药前水平[7]。他汀类药物所致肝转氨酶升高多数情况下不会超过正常值上限的3倍以上，即未造成真正意义上的肝功能损害，一般无需调整剂量或停药，仅加强观察即可。而对于转氨酶高出3倍以上者，判定为他汀类药物肝毒性，需积极干预治疗。该次临床研究中，4例肝转氨酶升高者均未超过正常值3倍以上水平，通过予以保肝药物，指标值有效改善，未影响患者继续用药，另外亦无他汀类药物相关性肝衰竭等严重肝毒性报道，总体安全性良好。

他汀类药物具有肌肉毒性，可引起多种肌病表现，是此类药物严重不良反应类型。患者可见血清肌酸磷酸激酶升高、肌肉疼痛、无力等症，重者可出现肌炎、横纹肌溶解等症，可导致进行性肾功能减退，造成死亡风险。该次临床研究未见患者出现肌病相关并发症，患者血清肌酸磷酸激酶指标监测均正常。研究表明他汀类药物肌损害平均发生率约为0.3%～1.0%，其中以横纹肌溶解罕见，统计数据显示低于1.6/10万，临床仅见个别报道，无流行性，但他汀类药物大剂量使用可增加发生风险[8]。临床伴随症状如肝肾功能不全、甲减、严重感染、药物性肌病病史、糖尿病等因素与其发生存在相关性，老年患者肌痛、肌病、横纹肌溶解风险较中青年患者高，是他汀类药物性肌病风险因素[9]。此外，关于他汀类药物癌症相关风险，也是临床关注的他汀类药物临床使用重要安全问题。多数研究表明，他汀类药物与癌症无显著性相关结论[10]。近年也有研究证实，他汀类药物具有抗肿瘤功效，能降低30%肠癌转移风险[11]。但也有研究对服用普伐他汀的患者进行了10年随访，结果显示可能增加前列腺癌发生风险，但尚无确切定论[12]。该次临床研究鉴于条件限制未对他汀类药物与癌症的相关性进行研究，有待扩展病例及年限，做进一步深入探讨。

综上所述，他汀类药物不良反应发生率较低且症状较轻，安全性较高，值得临床推广使用。但为进一步保证用药安全，临床用药仍需严格把握指征，特殊情况谨慎用药，坚持用药合理规范，根据临床情况合理调整给药剂量，不轻易加大，联合用药时重视药物相互作用，同时加强药学监测，以降低不良反应风险，提高用药质量。